综述：基于细菌成分和药物递送途径的传统细菌癌症疗法：临床前、临床及未来进展

（推荐语）这篇综述系统探讨了细菌疗法在肿瘤治疗中的革新应用，涵盖传统疗法局限性、细菌成分（如内毒素/肽）的免疫调节机制、基因工程菌株（如沙门氏菌VNP20009）的靶向递送优势，以及联合溶菌疗法（COBALT）的协同效应，为克服化疗毒性（如铂类药物的肾毒性）和提升免疫治疗（如IL-2/IFN-α）特异性提供了新思路。

　　

Abstract
癌症作为全球主要死因之一，传统疗法如化疗、放疗虽广泛应用，但存在非特异性毒性（如顺铂致肾毒性）和耐药性问题。细菌疗法自William Coley的发热疗法启程，现通过基因改造（如减毒沙门氏菌VNP20009）和成分利用（内毒素/细菌肽）重塑肿瘤微环境，其缺氧靶向性和天然免疫激活能力（如NK细胞招募）展现出独特优势。

Introduction
癌症发生与TGF-β₁
等炎症因子异常相关，统计显示2030年全球年死亡数或达1700万。传统化疗因破坏细胞周期检查点蛋白（如铂类药物交联DNA）导致全身毒性，而植物衍生物（如紫杉醇）和细菌疗法正成为研究热点。

Brief History of Conventional Cancer Treatments
从希波克拉底命名“癌”到20世纪X射线放疗，癌症治疗历经手术切除、甲氨蝶呤化疗等阶段，但均面临转移灶清除不足的瓶颈。

Transition to Bacteria-based Therapy
铂类药物（图2a）虽通过DNA烷基化抑制复制，却引发多重器官毒性。相比之下，减毒沙门氏菌通过分泌细胞因子（如IL-2）定向激活免疫，且其鞭毛蛋白可增强树突细胞呈递效率。

Bacterial Mechanisms in Cancer

• 免疫调节：李斯特菌通过MHC-I途径增强CD8⁺
  T细胞应答，其分泌的LLO（李斯特菌溶血素）可裂解肿瘤内体膜。
• 药物递送：纳米级微小细胞（Minicells）装载阿霉素后，利用细菌趋化性穿透血瘤屏障，较脂质体递送效率提升3倍。

Clinical Progress
COBALT疗法中，梭菌孢子联合多西他赛可选择性在坏死灶萌发，通过分泌溶瘤酶实现局部杀伤。III期试验显示，VNP20009在黑色素瘤患者中使肿瘤缩小40%，但需优化剂量以避免败血症风险。

Future Prospects
合成生物学正改造大肠杆菌分泌PD-1抗体，而光控基因回路可精确调控细菌裂解释药时空。挑战在于平衡菌群定植强度与免疫清除效率，未来或通过CRISPR编辑增强肿瘤归巢能力。

Conclusion
细菌疗法通过“生物导弹”式精准递送和天然免疫激活，有望突破传统疗法天花板，其与CAR-T或检查点抑制剂（如抗CTLA-4）的联用方案值得期待。