胆固醇酯转移蛋白活性与载脂蛋白A5水平的反向调控机制及其在脂代谢中的意义

本研究揭示了胆固醇酯转移蛋白(CETP)与载脂蛋白A5(ApoA5)之间的新型调控关系。通过转基因小鼠模型和人类临床试验，发现CETP过表达会显著降低ApoA5水平，而CETP抑制剂evacetrapib可使小鼠和人类ApoA5水平分别提升160.1%和204.7%。该发现为理解CETP抑制剂降低甘油三酯(TG)的机制提供了新视角，对心血管疾病治疗策略开发具有重要意义。

　　

在心血管疾病研究领域，胆固醇酯转移蛋白(CETP)长期以来被视为调节脂质代谢的关键靶点。这种蛋白负责介导甘油三酯(TG)从含载脂蛋白B(ApoB)的脂蛋白向高密度脂蛋白(HDL)的转移，以及胆固醇从HDL向含ApoB脂蛋白的反向转运。尽管CETP抑制剂能升高HDL-C并降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，但其对TG的适度降低作用一直令人费解——因为从理论上说，抑制CETP应该会阻断TG从富含TG的脂蛋白(TRL)中移除。这个矛盾现象背后，可能隐藏着尚未发现的调控机制。

甘油三酯的代谢主要受脂蛋白脂酶(LPL)调控，而ANGPTL3/8复合物是目前已知最强的循环LPL抑制剂。有趣的是，具有降TG作用的载脂蛋白A5(ApoA5)正是通过抑制ANGPTL3/8对LPL的抑制作用来发挥功能。这提示我们，CETP与ApoA5之间可能存在某种尚未阐明的联系。

为了解开这个谜团，Eli Lilly and Company的研究团队开展了一系列创新性实验。他们首先建立了CETP/ApoA1转基因小鼠模型，这些小鼠表现出高血浆TG水平。令人惊讶的是，虽然这些小鼠的ANGPTL3/8水平与对照组相当，但ApoA5浓度却显著降低。当研究人员给这些小鼠施用CETP抑制剂evacetrapib后，ApoA5水平明显回升，而ANGPTL3/8不受影响。这一现象在人类临床试验中得到了验证：在ACCELERATE和ACCENTUATE两项研究中，evacetrapib治疗使受试者循环ApoA5水平分别增加了160.1%和204.7%。这些重要发现发表在《Journal of Clinical Lipidology》上，为理解脂质代谢调控网络提供了全新视角。

研究采用了多项关键技术：通过转基因小鼠模型研究CETP过表达效应；使用特异性免疫测定法量化ANGPTL3/8和ApoA5水平；分析来自ACCENTUATE(NCT02227784)和ACCELERATE(NCT01687998)两项临床试验的人类样本数据。所有研究均遵循伦理规范，使用去标识化样本。

【CETP overexpression in mice decreases ApoA5 while CETP inhibition increases ApoA5】
研究发现CETP/ApoA1转基因小鼠虽然TG升高，但ANGPTL3/8水平与野生型相当，而ApoA5显著降低。给予evacetrapib后，小鼠ApoA5水平上升，但ANGPTL3/8不受影响。

【DISCUSSION】
这部分揭示了CETP与ApoA5的新型调控关系：CETP过表达会降低ApoA5，而抑制CETP则增加ApoA5。由于ApoA5能抑制ANGPTL3/8对LPL的阻断作用，这一发现解释了为何CETP过表达小鼠会出现高TG血症。

【Conclusions】
研究首次证实了CETP与ApoA5的功能联系，表明CETP抑制剂可能通过上调ApoA5来增强LPL活性，从而降低TG水平。这一发现不仅完善了脂质代谢调控理论，还为开发新型降脂药物提供了潜在靶点。

该研究的突破性在于揭示了CETP-ApoA5-ANGPTL3/8-LPL这条新的调控轴，解决了"CETP抑制剂为何能降低TG"这一长期困惑。考虑到ApoA5在心血管保护中的潜在作用，这一发现可能为动脉粥样硬化等疾病的治疗开辟新途径。正如作者Yi Wen等人强调的，这一调控网络的发现只是开始，其分子机制和生理意义仍需进一步探索。