ROS响应性刚性调控的双屏障穿越脂质体：口服缺血性脑卒中治疗新策略

针对缺血性脑卒中口服给药需突破肠上皮屏障(IEB)和血脑屏障(BBB)的双重挑战，研究人员开发了基于胞苷-硫辛酸偶联物(LA-C)的双功能脂质体(C-NBP Lip)。该研究首次实现单一配体介导的核苷转运体(CNT1/ENT1)级联靶向和ROS响应性膜调控，口服生物利用度达44.61%（较游离药物提升137%），在短期和长期卒中模型中均展现显著神经保护作用。这项研究为口服脑靶向递送提供了"屏障自适应脂质体"新范式。

　　

缺血性脑卒中作为全球致残致死的主要原因之一，临床治疗面临严峻挑战。当前静脉溶栓治疗仅适用于约10%的患者，且伴随再灌注损伤风险。长期神经保护和神经元再生需求与口服给药面临的生物屏障形成尖锐矛盾——药物既要穿越"铜墙铁壁"般的肠上皮屏障(IEB)，又需突破"森严壁垒"的血脑屏障(BBB)。传统纳米载体往往顾此失彼：或聚焦IEB穿透而忽视BBB靶向，或依赖复杂的外源配体修饰带来生物相容性问题。更棘手的是，胃肠道环境会破坏脂质体稳定性，而刚性过高的载体又难以在病灶部位释放药物。这种"既要又要还要"的多重需求，呼唤着新一代智能递送系统的诞生。

河南省医药科学研究院的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表的研究中，巧妙利用人体内源性转运系统与病理微环境特征，开发出革命性的"屏障自适应脂质体"。研究以神经保护剂丁苯酞(NBP)为模型药物，通过硫辛酸(LA)与胞苷(C)的简单偶联构建两亲性分子LA-C，进而制备具有双重功能的C-NBP Lip。该系统创新性地实现三大突破：单一内源性配体介导的IEB-BBB级联穿越、ROS响应性膜刚性动态调控、以及基于天然物质的简易构建策略。

关键技术方法包括：1) 合成并表征LA-C两亲性偶联物；2) 薄膜分散法制备功能化脂质体；3) 通过荧光探针DPH分析膜流动性；4) 建立体外血脑屏障模型评估转胞吞作用；5) 大鼠永久性大脑中动脉闭塞模型验证疗效。

Construction and characterization of LA-C functionalized liposomes
研究团队首先成功合成LA-C，核磁共振和红外光谱证实其结构。制备的C-NBP Lip粒径约110nm，包封率>95%。关键发现在于：LA-C的疏水二硫戊环与磷脂的相互作用使膜刚性显著增强（荧光各向异性值提高37.5%），而ROS条件可触发二硫键断裂使刚性降低，实现病灶特异性释药。

Dual-barrier traversing mechanism
转运机制研究表明：胞苷通过顶端CNT1和基底侧ENT1的级联作用，使C-NBP Lip的肠道吸收效率较普通脂质体提高3.17倍。更惊人的是，脑微血管内皮细胞的ENT1介导了BBB穿越，使得脑部药物浓度达到普通脂质体的2.58倍。抑制剂实验证实该过程依赖于核苷转运体而非传统内吞途径。

Therapeutic efficacy evaluation
在卒中模型中，C-NBP Lip口服组较游离NBP组神经功能评分改善51.2%，梗死体积减少62.3%。长期实验显示其促进神经发生和血管新生，且无显著毒性。药代动力学显示其相对生物利用度达44.61%，远超游离药物(18.80%)。

这项研究开创性地提出"屏障自适应脂质体"概念，通过内源性转运体利用与刺激响应性膜工程的完美结合，解决口服脑靶向递送的核心难题。其科学价值体现在三方面：1) 发现胞苷作为首个IEB-BBB双靶向配体；2) 揭示硫辛酸动态调控脂质体刚性的新机制；3) 建立无需复杂修饰的简易构建范式。该技术可扩展至其他神经系统疾病治疗，为口服纳米药物的临床转化提供全新思路。从临床角度看，这种兼顾给药便利性、靶向精确性和安全性的策略，有望改变缺血性脑卒中患者的长期管理格局。