压缩包衣技术制备的缓释片实现与渗透泵片相似的药物释放：工艺参数与体内外评价

为解决渗透泵片制备工艺复杂、成本高的问题，研究人员采用压缩包衣(CC)技术开发枸橼酸托法替尼缓释片(TOF SRTs)，通过优化缓释材料甘油山嵛酸酯(15%核心/30%包衣)和pH调节剂枸橼酸(3%)的配比，使片剂硬度(核心25-30N，整体100-110N)达到与市售渗透泵片Xeljanz? XR相似的释放效果(f2 =80.66)，比格犬生物利用度达89.9%，为BCS II/IV类药物工业化生产提供新策略。

　　

在药物递送领域，维持稳定的血药浓度始终是缓控释制剂开发的终极目标。渗透泵片剂凭借其精准的释放控制长期占据市场主导地位，但复杂的生产工艺——包括半透膜包衣、激光钻孔等步骤——如同给制药企业戴上了"金箍咒"。更令人头疼的是，这些精密工艺在规模化生产中极易出现膜层损伤，导致药物释放"失控"。面对这一困境，上海晶浩制药等机构的研究团队另辟蹊径，将目光投向了一种古老而新颖的技术——压缩包衣(Compression Coating, CC)。

这项发表于《Journal of Drug Delivery Science and Technology》的研究，聚焦于BCS III类药物枸橼酸托法替尼的缓释难题。该药物分子中的哌啶环和吡咯并[2,3-d]嘧啶结构使其呈现显著的pH依赖性溶解特性——在胃酸环境中如鱼得水，到了中性肠道环境却"寸步难行"。传统渗透泵技术虽能控制释放速率，却难以解决这种"环境敏感"的溶解困境。

研究团队采用三管齐下的技术路线：首先通过粉末流变学分析优化直接压片工艺参数；其次利用人工胃液/肠液转移模型模拟胃肠道pH变化；最后结合μCT成像解析片剂结构特征。特别值得注意的是，他们创新性地采用甘油山嵛酸酯(Compritol^?
888 ATO)作为双重缓释屏障，在核心与包衣层分别设置15%和30%的梯度浓度，形成"内外联防"的释放控制系统。

材料与方法
研究选用枸橼酸作为pH微环境调节剂，通过粉末X射线衍射(PXRD)验证原料药晶型稳定性。采用旋转压片机实现核心-包衣一体化成型，通过硬度计和脆碎度仪监控机械性能。体外释放采用USP II法测定，体内药动学实验选用比格犬模型。

粉末流变学特性
角度休止测定显示核心粉末混合5分钟时流动性最佳(32.5°)，而包衣层需延长至10分钟(29.8°)。卡尔指数揭示核心配方具有优异压缩性(18.7%)，这为后续25-30N的核心硬度设定提供理论依据。

体外释放行为
在pH 1.2→6.8的转变介质中，优化后的TOF SRTs呈现零级释放动力学，24小时累积释放达92.5%。与Xeljanz^?
XR的相似因子f₂
达80.66，证明两种技术路线释放行为等效。

体内药动学特征
比格犬实验显示，CC技术制备片剂的C_max
为(2.89±0.31) μg/mL，T_max
延迟至(6.0±1.2)h，相对生物利用度达89.9%。血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-∞
)与参比制剂无统计学差异(P>0.05)。

结构-性能关系
μCT三维重建揭示包衣层密度梯度分布是控制释放的关键：外层高密度区(1.32 g/cm³
)延缓介质渗透，核心低密度区(0.89 g/cm³
)确保药物持续溶出。这种"外紧内松"的结构设计完美模拟了渗透泵的释放动力学。

这项研究不仅为枸橼酸托法替尼提供了更经济的产业化方案，其建立的"释放材料比例-微环境调节-机械强度"三位一体调控策略，可推广至阿哌沙班、伊布替尼等BCS II/IV类药物的开发。尤为重要的是，CC技术省去了有机溶剂使用和激光钻孔步骤，使生产成本降低约40%，为高难度缓释制剂的平民化铺平了道路。正如研究者所言，这不仅是技术路线的革新，更代表着"以简驭繁"的制剂哲学——用最简洁的工艺实现最精准的控制。