基于PLGA纳米粒优化递送MYCi975治疗三阴性乳腺癌的体外评价与协同增效研究

为解决三阴性乳腺癌(TNBC)治疗中MYCi975抑制剂血浆半衰期短、水溶性差及核定位难题，研究人员采用Box-Behnken设计优化PLGA975 纳米粒，实现粒径120.7±2.3 nm、PDI 0.159的稳定制剂。该纳米系统在酸性环境(pH 5.5)中释放率提升81.7%，与阿霉素(DOX)联用显示协同效应(CI<1)，为靶向TNBC治疗提供新策略。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体(HER2)表达，对传统内分泌治疗和靶向治疗不敏感，临床治疗面临巨大挑战。c-MYC作为关键转录因子，在75-80%的TNBC中异常高表达，通过调控细胞增殖、代谢和免疫逃逸促进肿瘤进展。MYCi975作为新型小分子c-MYC抑制剂，可通过促进MYC磷酸化降解发挥抗肿瘤作用，但其极低的水溶性(log P=8.4)和短半衰期严重限制了临床应用。

为突破这一瓶颈，来自印度的研究团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表研究，创新性地采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米递送系统封装MYCi975。通过三因素三水平Box-Behnken设计优化制备工艺，获得粒径为120.7±2.3 nm、多分散指数(PDI)0.159的球形纳米粒，在酸性肿瘤微环境中实现58.14%的24小时累积释放率。体外实验证实该纳米系统可显著提升药物在MDA-MB-231细胞的摄取效率(较游离药物提高3.2倍)，与阿霉素联用产生协同效应(组合指数CI₉₀
=0.83)，为TNBC的靶向联合治疗提供新思路。

研究采用纳米沉淀法制备PLGA₉₇₅
，通过动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征理化性质，利用MTT法和划痕实验评估体外抗肿瘤活性，结合CompuSyn软件分析药物协同效应。主要技术包括：1)质量源于设计(QbD)指导的纳米粒优化；2)pH响应性释放评价；3)荧光标记纳米粒的细胞摄取追踪；4)基于 Chou-Talalay 模型的协同指数计算。

3.1 纳米粒优化与表征
通过17组实验确定最佳参数：PLGA浓度6.9 mg/mL、PVA 1%、搅拌速度580 rpm。TEM显示纳米粒呈规则球形，EDS检测到氟(来自MYCi975)和羧基(来自PLGA)，证实成功载药。酸性环境(pH 5.5)下的释放速率较生理pH快1.8倍，符合肿瘤微环境靶向需求。

3.7 体外抗肿瘤效应
PLGA₉₇₅
对MDA-MB-231细胞的IC₅₀
降至4.3 μM(游离药物7.1 μM)，空白纳米粒无显著毒性。划痕实验显示纳米制剂使TNBC细胞迁移率降低37.5%，显著优于游离药物组。

3.10 协同机制解析
PLGA₉₇₅
/DOX组合在TNBC细胞中呈现剂量依赖性协同(CI₉₅
=0.76)，而游离药物组合仅显示相加效应。多边形图分析证实纳米载体可增强DOX的剂量缩减指数(DRI)。

该研究首次证实PLGA纳米化可显著改善MYCi975的理化缺陷和生物利用度，其pH响应性释放特性与EPR效应(增强渗透滞留效应)共同助力肿瘤靶向。与DOX的协同作用为临床解决TNBC化疗耐药提供新方案。未来研究需在动物模型中验证其体内药效和靶向性，并探索表面修饰(如RGD肽)进一步增强肿瘤蓄积能力。这一成果为其他难溶性抗癌药物的递送系统设计提供了重要参考。