网络药理学与实验验证揭示枸骨叶水提物通过双重调控机制改善高尿酸血症的作用机制

本研究针对现有降尿酸药物肝肾功能损伤等副作用问题，通过整合网络药理学与实验验证方法，系统探究了枸骨叶水提物(ICFWE)治疗高尿酸血症(HUA)的多靶点作用机制。研究发现ICFWE通过抑制XOD活性、调控ABCG2/GLUT9等尿酸转运体表达，同时干预NF-κB/TNF-α/IL-1β炎症通路及BAX/Bcl-2/Caspase-3凋亡途径，实现尿酸代谢双重调控与肾脏保护作用，为开发新型天然抗HUA药物提供了理论依据。

　　

随着现代生活方式改变，高尿酸血症(HUA)已跃居全球第四大代谢性疾病，其引发的痛风、肾损伤等并发症严重威胁人类健康。当前临床主要依赖别嘌呤醇等化学药物，但长期使用易导致肝肾功能异常。传统中药枸骨叶(Ilicis Cornutae Folium
)作为民间降尿酸茶饮原料，虽已有应用却缺乏系统研究。浙江中医药大学研究人员在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究，首次通过多学科交叉方法揭示了其科学内涵。

研究采用UPLC-Q-TOF/MS(超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用)分析化学成分，建立腺嘌呤/氧嗪酸钾诱导的HUA小鼠模型评估药效，结合网络药理学预测靶点，并通过LPS/UA刺激的HK-2细胞模型验证机制。关键技术包括血清尿酸(UA)检测、免疫组化(IHC)分析肾脏尿酸转运体、Western blot检测凋亡相关蛋白及分子对接验证活性成分-靶点相互作用。

治疗效应验证

ICFWE(240-960 mg/kg/d)显著降低HUA小鼠血清UA水平，改善肾功能指标(肌酐Cr、尿素氮BUN)，抑制肝脏XOD活性。组织病理学显示其减少肾脏纤维化面积，分子水平上调控ABCG2/OAT1/OAT3上调和GLUT9下调。

活性成分鉴定

UPLC-Q-TOF/MS鉴定出35种化学成分，网络药理学筛选出pedunculoside、异鼠李素等7个核心成分，主要靶向TNF、Caspase-3、Bcl-2和NF-κB通路。分子 docking 显示这些成分与 Caspase-3、TNF 等靶点具有强结合力。

机制解析

ICFWE通过双重机制发挥作用：(1)下调BAX/cleaved caspase-3蛋白表达，上调Bcl-2，恢复凋亡平衡；(2)抑制NF-κB磷酸化(pp65/p65)及下游炎症因子TNF-α/IL-1β产生。细胞实验证实其可缓解LPS/UA诱导的HK-2细胞炎症反应。

该研究首次系统阐明了ICFWE"多成分-多靶点-多通路"协同作用机制，不仅为传统水煎剂的现代应用提供科学依据，更为开发兼具XOD抑制与肾脏保护功能的新型天然抗HUA药物奠定了理论基础。其发现的pedunculoside等活性成分可作为先导化合物，而NF-κB/凋亡通路交叉调控的揭示为代谢性炎症疾病治疗提供了新思路。研究创新性地将网络预测与实验验证相结合，建立了天然药物机制研究的范式，对推动中医药现代化具有重要意义。