中国耐亚胺培南肺炎克雷伯菌的流行病学特征及亚胺培南/瑞来巴坦的体外活性研究

本研究针对中国耐亚胺培南肺炎克雷伯菌(IPMNS KP)的流行病学特征及耐药机制展开调查，通过全基因组测序(WGS)和药敏试验分析，发现KPC-2碳青霉烯酶基因是主要耐药机制，亚胺培南/瑞来巴坦(IPM/REL)对96.5%的KPC-2阳性菌株恢复敏感性，为临床治疗提供了重要依据。

　　

抗生素耐药性(AMR)已成为全球公共卫生的重大威胁，其中耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)尤为棘手。据统计，2019年全球约有495万死亡病例与细菌耐药相关，CRKP位列致死率最高的耐药病原体之一。在中国，亚胺培南(IPM)作为治疗革兰阴性菌感染的重要药物，其耐药率从2005年的3%飙升至2018年的25%，2019-2020年仍高达20.1%，且无下降趋势。ICU患者因免疫功能低下更易感染CRKP，而此类菌株常对多种抗生素耐药，临床治疗选择极为有限。

为应对这一挑战，北京协和医院的研究团队联合国内16家三甲医院，对2019年收集的1011株肺炎克雷伯菌(KP)展开研究，重点关注277株(27.3%)耐亚胺培南菌株(IPMNS KP)的分子特征及新型β-内酰胺酶抑制剂瑞来巴坦(REL)的增效作用。该成果发表于《Journal of Global Antimicrobial Resistance》，为临床决策提供了关键数据支持。

研究采用三大关键技术：1) 微量肉汤稀释法检测包括IPM/REL在内的11种抗生素敏感性；2) 全基因组测序(WGS)解析耐药基因和毒力因子；3) 多中心流行病学调查覆盖中国5大区域16家医院的腹腔感染(IAI)、尿路感染(UTI)、血流感染(BSI)和呼吸道感染(RTI)分离株。

3.1 临床分离株与IPMNS发生率
ICU患者分离株的IPMNS率高达47.5%，显著高于非ICU患者(21.3%)。地域差异显著，东南地区耐药率最高(40.9%)，东北最低(5.4%)。UTI来源菌株耐药率(35.8%)显著高于腹腔感染(17.4%)。

3.2 抗生素敏感性
IPMNS菌株对多数抗生素耐药率>60%，但IPM/REL和黏菌素(COL)表现突出：IPM/REL使91.7%菌株恢复敏感，MIC₉₀
从>16 μg/mL降至1 μg/mL；黏菌素敏感率达91.7%。

3.3 IPMNS KP的分子特征
ST11(78.7%)和ST15(10.2%)为优势菌株。89.8%携带bla_KPC-2
基因，IPM/REL对其抑制率达96.5%。外膜孔蛋白基因ompK35缺失(89.4%)和ompK36插入突变(87.0%)普遍存在，但仅少数导致IPM/REL耐药。

讨论部分指出三个关键发现：首先，中国CRKP流行株以ST11-bla_KPC-2
组合为主，与欧美ST258/512株系截然不同，这种克隆优势可能与其缺乏CRISPR-Cas系统(细菌免疫防御机制)有关。其次，IPM/REL对KPC-2阳性菌的优异活性(95.9%敏感率)使其成为碳青霉烯酶检测不可行时的经验性治疗选择。最后，尽管ompK基因突变普遍，但仅当合并bla_NDM
(3.1%)或bla_OXA-48-like
(1.2%)时才会导致IPM/REL耐药。

该研究的临床意义在于：1) 首次系统揭示中国IPMNS KP的分子流行病学图谱；2) 证实IPM/REL可有效克服90%以上的KPC-2介导耐药；3) 为抗菌药物管理(AMS)提供区域差异化用药依据。作者特别强调，在NDM/OXA-48流行率较低地区，IPM/REL可作为CRKP感染的优选方案，但需持续监测耐药突变。

局限性包括数据来自2019年样本，但近期研究证实ST11-bla_KPC-2
仍是当前中国CRKP的主导克隆。这项由国家高水平医院临床科研专项(2022-PUMCH-B-028)和国家自然科学基金(82272380)支持的研究，为遏制"超级细菌"传播提供了重要科学依据。