综述：液体活检作为皮肤和葡萄膜黑色素瘤诊断及临床监测的潜在工具

这篇综述系统探讨了液体活检（Liquid Biopsy）在黑色素瘤（Melanoma）诊疗中的突破性应用，重点分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体（EVs）、循环肿瘤细胞（CTCs）等生物标志物在早期筛查、预后评估（如BRAFV600E 突变检测）及个体化治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂选择）中的价值，为克服传统组织活检（Tissue Biopsy）的局限性提供了新视角。

　　

液体活检：黑色素瘤诊疗的革命性工具

摘要

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌，其高转移性和死亡率亟需更精准的诊疗手段。传统组织活检因侵入性和时空局限性难以满足需求，而液体活检通过分析血液等体液中的循环生物标志物，为肿瘤异质性评估和动态监测开辟了新途径。

1. 引言

黑色素瘤源于黑色素细胞（Melanocytes）的恶性转化，关键驱动突变涉及BRAF、NRAS等基因。尽管仅占皮肤癌病例的1%，却导致80%相关死亡。AJCC分期系统结合乳酸脱氢酶（LDH）水平评估预后，但传统活检无法实时反映肿瘤演化。液体活检通过捕获ctDNA、CTCs等标志物，为肿瘤负荷和克隆演化提供分子快照。

2. 液体活检

2.1 循环肿瘤RNA
信使RNA（mRNA）如KPNA2和DTL在黑色素瘤患者血浆中高表达，其水平变化与治疗反应显著相关。例如，KPNA2上升提示靶向治疗耐药。

2.2 循环microRNA
miR-221-3p（促癌）和miR-144-3p（抑癌）等微小RNA（miRNA）可区分良性痣与黑色素瘤。血清中miR-579-3p低表达预示BRAF突变患者的无进展生存期缩短。

2.3 循环肿瘤DNA
ctDNA在转移性黑色素瘤中检出率高达85%，与PET/CT肿瘤负荷高度一致。例如，BRAF^V600E
突变ctDNA消失提示靶向治疗（如达拉非尼+曲美替尼）完全缓解。葡萄膜黑色素瘤中，GNAQ/GNA11突变ctDNA可早于影像学发现转移。

2.4 外泌体
外泌体携带的miR-412-3p和PD-L1蛋白能预测免疫治疗耐药。放疗后葡萄膜黑色素瘤患者的外泌体CD9/CD63表达升高，提示其可作为疗效监测指标。

2.5 循环肿瘤细胞
CellSearch平台检测CTCs的灵敏度达70%，PD-L1⁺
CTCs预示派姆单抗（Pembrolizumab）疗效更佳。III期患者中，CTCs检出早于影像学复发9个月。

2.6 循环蛋白
血清CCL20（趋化因子）水平与S100B相当，可预测免疫治疗耐药。葡萄膜黑色素瘤玻璃体中HGFR蛋白过表达与不良预后相关。

3. 结论

液体活检的多参数分析（如ctDNA+CTCs+外泌体）显著提升了黑色素瘤的诊疗精度，尤其为葡萄膜黑色素瘤这类难以活检的肿瘤提供了替代方案。未来需大规模临床试验验证其与金标准的一致性，以推动临床转化。