综述：前列腺癌中的转录与表观遗传重编程、谱系可塑性和治疗耐药性

这篇综述系统阐述了前列腺癌(PCa)中转录因子(如AR/ERG/MYC)和表观遗传调控因子(如EZH2/LSD1/BRD4)的失调如何驱动肿瘤异质性、谱系可塑性(如NEPC/DNPC转化)及治疗抵抗(如ADT/ARSI耐药)。作者重点探讨了RNA修饰(m6 A/m1 A)、非编码RNA(如circRMST/lncHOXD-AS1)和关键通路(PI3K-AKT/JAK-STAT)的协同作用，并提出了靶向染色质重塑(SWI/SNF)和表观遗传干预的联合治疗策略。

　　

转录与表观遗传调控在前列腺癌中的核心作用

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其治疗耐药性主要源于雄激素受体(AR)信号通路的异常激活。AR作为核转录因子，其扩增(30-50% mCRPC)、突变(如T878A/H875Y)和剪接变体(如AR-V7)可导致配体非依赖性激活。表观遗传调控因子如EZH2通过催化H3K27me3沉默抑癌基因，而CBP/p300通过乙酰化修饰增强AR转录活性。SWI/SNF复合物(含SMARCA4/ARID1A)的突变会破坏染色质重塑，与PTEN缺失协同驱动肿瘤进展。

关键转录因子的致癌网络

ETS家族基因融合(如TMPRSS2-ERG)见于50%局限性PCa，通过激活MMP9/PLXNA2促进转移。FOXA1作为先锋因子，其突变在亚洲人群高达41%，可重塑AR染色质结合谱。MYC家族(MYC/MYCN)通过抑制ATM和激活核糖体生物合成，推动细胞周期进程。RUNX2则通过解离AR-NKX3.1复合物促进骨转移，其乙酰化修饰可增强RANKL介导的破骨细胞分化。

RNA修饰与非编码RNA的调控网络

m⁶
A甲基化(METTL3介导)通过稳定HRAS/MEK2 mRNA激活ERK通路，而ALKBH5去甲基化可诱导EMT。circRMST通过稳定NKX2-1蛋白驱动神经内分泌分化，lncHOXD-AS1则招募WDR5促进H3K4me3介导的化疗耐药。miR-34a通过靶向CD44和Notch通路抑制肿瘤干细胞特性，而miR-548c-3p则具有促干细胞化作用。

谱系可塑性的分子驱动机制

RB1/TP53缺失是NEPC转化的关键，通过激活SOX2/ASCL1神经内分泌程序。EZH2-MYCN轴通过抑制AR信号诱导谱系转换，而LSD1+8a异构体是NEPC特异性标志物。DNPC(AR^-
/NE^-
)表现为KLF5-FGF/MAPK通路激活，而MSPC则呈现TP53沉默诱导的混合上皮-间质表型。单细胞分析揭示JAK-STAT和Notch通路在早期可塑性中的时空调控作用。

靶向治疗的新策略

针对上述机制，联合靶向策略显示出潜力：EZH2抑制剂他泽司他联合AR拮抗剂可逆转神经内分泌分化；BET抑制剂JQ1与AKT抑制剂协同克服SPOP突变耐药；PROTAC分子AU-15330降解SMARCA2/4可恢复恩杂鲁胺敏感性。此外，靶向RNA修饰酶(METTL3/FTO)和免疫检查点(如PD-L1乙酰化)的多模式疗法正在临床试验中验证。