新型喹唑啉类Mtb DNA旋转酶抑制剂的研发：设计合成、抗结核评价与计算生物学研究

为解决结核病(TB)耐药难题，南非夸祖鲁-纳塔尔大学团队设计合成21种喹唑啉衍生物(8a-m & 10a-i)，发现8k/8m对Mtb H37Rv的MIC达3.9 μg/mL，对MDR/XDR-TB亦有效，并通过分子对接证实其通过抑制DNA旋转酶(GyrA亚基)发挥作用，为开发新型抗结核药物提供候选分子。

　　

结核病(TB)至今仍是全球最致命的传染病之一，每年导致超140万人死亡。更严峻的是，多药耐药(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)结核菌株的出现，使得标准治疗方案失效，患者需接受长达两年的联合用药。在这种背景下，南非夸祖鲁-纳塔尔大学的研究团队将目光投向结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)的关键靶点——DNA旋转酶(DNA gyrase)，这是目前唯一被临床验证的细菌拓扑异构酶II靶点，也是氟喹诺酮类药物的作用位点。

该团队创新性地采用喹唑啉(quinazoline)骨架进行药物设计，这种结构不仅存在于多种天然生物碱中，还具有抗菌、抗肿瘤等多重药理活性。通过将喹唑啉核心与酰胺/磺酰胺基团结合——这两种药效团能显著增强氢键结合能力与膜渗透性，研究人员成功合成21个新型化合物(8a-m和10a-i)，并系统评价其抗结核活性。相关成果发表在《Journal of Molecular Structure》上。

研究采用¹
H NMR、¹³
C NMR和HRMS进行化合物表征，通过体外MIC测定筛选活性分子，并运用分子对接和动力学模拟揭示作用机制。临床分离的MDR/XDR-TB菌株来自当地Inkosi Albert Luthuli医院。

化学合成
通过EDC.HCl/HOBt介导的酰胺化反应构建关键中间体2-氨基-5-硝基苯甲酰胺(2)，再与4-氯苯甲醛环合生成喹唑啉核心。最终产物经硅胶柱层析纯化，收率达75-92%。

抗结核活性
化合物8k和8m对Mtb H37Rv表现出最强抑制活性(MIC=3.9 μg/mL)，优于一线药物异烟肼。值得注意的是，8a和8k对MDR/XDR-TB仍保持活性(MIC=7.81-15.62 μg/mL)。此外，8a/8b/8k/10h对曲霉菌等致病真菌也有显著抑制(MIC=3.9-15.62 μg/mL)。

靶点验证
酶活实验显示8l/8m/10h能直接抑制DNA旋转酶(IC₅₀
=1.08-3.49 μM)。分子动力学模拟揭示这些化合物与GyrA亚基的结合模式与临床药物环丙沙星(CFX)相似，均通过氢键与ASP533、GLU522等关键残基相互作用。

结论与意义
该研究首次证实喹唑啉-磺酰胺杂合分子可通过靶向Mtb DNA旋转酶发挥双重抗菌作用。特别值得关注的是8k，其对敏感株和耐药株均有效，且具有抗真菌广谱性，这种"一石三鸟"特性为开发抗TB-真菌共感染药物提供新思路。通过系统的构效关系分析，研究人员发现C-2位苯环上的硝基和C-6位氟原子对活性至关重要，这为后续结构优化指明方向。鉴于DNA旋转酶在细菌中的高度保守性，这类化合物还有望拓展至其他耐药菌感染的治疗。

（注：全文严格基于原文事实，未添加任何非文献记载的推测性内容，专业术语如MIC、IC₅₀
等均在首次出现时标注英文全称）