综述：小胶质细胞能量代谢：阿尔茨海默病治疗的新视角

这篇综述系统阐述了小胶质细胞能量代谢重编程在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用。作者指出，小胶质细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）依赖的神经保护性M2表型向糖酵解主导的促炎性M1表型转化，与Aβ沉积、tau病理形成自我强化的恶性循环。文章揭示了代谢调控（如mTOR-HIF-1α通路）和微环境互作的关键机制，并提出靶向代谢的药物与非药物干预策略，为AD治疗提供新思路。

　　

小胶质细胞能量代谢与AD的恶性循环
作为中枢神经系统的免疫哨兵，小胶质细胞通过动态代谢重编程参与阿尔茨海默病（AD）的全病程。早期AD中，依赖氧化磷酸化（OXPHOS）的M2表型通过高效吞噬β-淀粉样蛋白（Aβ）发挥神经保护作用；但随着疾病进展，代谢转向糖酵解主导的M1表型，不仅分泌促炎因子（TNF-α、IL-6等），还因线粒体自噬（mitophagy）受损导致清除能力下降。

Aβ与tau病理的代谢驱动
Aβ寡聚体通过激活mTOR-HIF-1α通路迫使小胶质细胞转向低效糖酵解，而tau病理的传播更显诡异——小胶质细胞虽能吞噬磷酸化tau（pTau），却通过外泌体将其重新释放，形成"吞噬-释放"循环。在APP/PS1小鼠模型中，内嗅皮层（EC）的M1小胶质细胞扩增与TNF-α水平升高同步，特异性促进tau从EC向齿状回（DG）扩散。

代谢干预的曙光
二甲双胍通过激活AMPK恢复OXPHOS功能，而益生菌调控肠脑轴可减少M1极化。光生物调节（PBM）等非药物手段通过改善线粒体膜电位增强代谢弹性。值得注意的是，靶向p-tau²¹⁷
的单抗在动物模型中展现出逆转神经元丢失的潜力。

挑战与前景
当前研究面临代谢调控时空特异性的难题。未来需开发能穿透血脑屏障的纳米载体，并探索代谢干预与免疫调节的协同效应。小胶质细胞的代谢可塑性既是AD的推手，也可能成为斩断病理链条的利刃。