微生物-嘌呤代谢互作调控结肠炎相关肠纤维化的多组学与队列研究

本研究针对炎症性肠病(IBD)肠纤维化(IF)缺乏有效生物标志物的临床难题，通过整合16S rRNA测序、代谢组学和队列分析，揭示肠道菌群-嘌呤代谢紊乱通过尿酸(UA)通路驱动纤维化的新机制，首次提出血清UA/肌酐(UA/Cr)可作为IBD狭窄预后的独立预测指标，为IF早期干预提供新靶点。

　　

肠纤维化(IF)作为炎症性肠病(IBD)最棘手的并发症，常导致肠道狭窄甚至梗阻，目前临床缺乏早期预警手段和治疗靶点。随着全球IBD发病率持续攀升，约30%克罗恩病(CD)患者最终需手术解除纤维化狭窄，揭示IF发生机制迫在眉睫。既往研究虽发现肠道菌群失调与IBD相关，但微生物如何通过代谢重编程调控纤维化进程仍是未解之谜。珠江医院团队通过创新性整合动物模型、多组学技术和临床队列，首次系统阐释了"菌群-嘌呤代谢-纤维化"的分子轴心机制。

研究采用TNBS诱导的小鼠IF模型，纵向采集样本进行16S rRNA测序和广靶代谢组学分析，同时纳入220例IBD患者和健康对照进行血清UA检测。关键技术包括：微生物组测序(16S rRNA)、代谢组学(LC-MS)、临床指标评估(内镜评分、血清UA/Cr)、统计学建模(逻辑回归分析)。

【Anomalous microbiota structure accompanied with potential variations in purine metabolism during IF development】
α多样性分析显示IF小鼠肠道菌群Shannon(P=0.009)和Simpson指数(P=0.009)显著降低，伴随尿酸分解菌减少和高尿酸血症相关菌富集。功能预测提示嘌呤代谢通路异常激活，与KEGG数据库注释的EC(酶社区)2.7.3.3(肌酸激酶)等酶活性变化一致。

【Metabolomic profiling reveals purine metabolic reprogramming】
代谢组学检测到粪便、结肠组织和血清中UA水平阶梯式上升，与纤维化标志物(α-SMA、胶原I)呈正相关。关键代谢物差异分析显示，黄嘌呤(P<0.001)和次黄嘌呤(P=0.002)等嘌呤前体显著积累，提示嘌呤代谢从头合成增强。

【Clinical validation of UA as fibrosis biomarker】
IBD患者血清UA(342.55±95.69 vs 294.78±66.58 μmol/L)和UA/Cr(5.17±1.57 vs 4.40±1.28)显著高于健康对照(P<0.001)，且与CD患者狭窄程度正相关。动态监测发现UA水平随狭窄进展持续升高，多因素分析证实UA/Cr是狭窄预后的独立风险因子(OR=1.89, P=0.006)。

该研究创新性提出"菌群失调-嘌呤代谢紊乱-尿酸蓄积-纤维化"的级联反应模型：特定菌群结构改变导致UA分解障碍，升高的UA通过激活NF-κB通路促进胶原沉积。临床转化方面，血清UA/Cr比值展现出优异的诊断效能(AUC=0.81)，为IBD纤维化无创监测提供新工具。研究局限性在于尚未阐明UA直接激活成纤维细胞的受体机制，未来需通过类器官共培养等实验验证因果关联。这些发现发表于《The Journal of Nutritional Biochemistry》，不仅为IF防治提供新思路，也为代谢干预策略在纤维化疾病中的应用奠定理论基础。