威尔逊病中铜形态分析与必需微量元素水平研究：治疗监测与潜在生物标志物探索

本研究针对威尔逊病(WD)患者铜(Cu)代谢异常问题，通过ICP-MS和HPLC-ICP-MS技术，系统分析了血浆和尿液中8种必需微量元素（Cr、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、Se、Mo）的总水平及Cu-Cp、Cu-HSA、Cu-LMM三种形态差异。研究发现WD治疗组血浆Cu降低2.3倍而尿Cu升高13倍，ZnSO4 治疗显著提升血浆Zn/Se水平，螯合剂治疗增加尿Cu排泄。首次揭示长期治疗导致Cu-HSA和Cu-LMM组分消失的现象，为WD治疗监测提供了新型血浆生物标志物思路。

　　

铜是人体必需的微量元素，但当其代谢紊乱时，却可能引发致命的威尔逊病（WD）。这种罕见的遗传性疾病因ATP7B基因突变导致铜在肝脏、大脑等器官异常蓄积，患者往往在青壮年时期才出现症状。虽然通过测定血清铜蓝蛋白（Cp）和尿铜水平可辅助诊断，但治疗过程中的动态监测仍缺乏精准指标。更棘手的是，长期使用锌盐（ZnSO₄
）或螯合剂治疗时，如何评估疗效并避免微量元素失衡成为临床难题。

来自塞尔维亚和斯洛文尼亚的研究团队在《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》发表的研究，首次采用高灵敏度电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）联合高效液相色谱（HPLC-ICP-MS）技术，对32例WD患者和21例健康人开展多元素-多形态分析。研究不仅比较了血浆和尿液中铬（Cr）、锰（Mn）、铁（Fe）、钴（Co）、铜（Cu）、锌（Zn）、硒（Se）、钼（Mo）8种元素的总浓度，还创新性地解析了铜的三种化学形态：铜蓝蛋白结合铜（Cu-Cp）、人血清白蛋白结合铜（Cu-HSA）以及小分子量铜（Cu-LMM）。

关键技术方法
研究采用ICP-MS测定微量元素总浓度，HPLC-ICP-MS联用技术进行铜形态分析。样本来自临床确诊的WD患者（病程1-33年）和健康志愿者，所有受试者均签署知情同意。数据分析使用Mann-Whitney U检验等统计方法，并校正年龄、性别等混杂因素。

研究结果

总水平分析
WD患者血浆呈现"低铜高锌硒"特征：铜浓度比健康组低2.3倍（p<0.05），而锌和硒分别升高1.3倍和1.2倍。尿液检测则发现"铜锌升高、硒钴钼降低"的独特模式，其中尿铜暴增13倍（p<0.001）。值得注意的是，ZnSO₄
治疗组血浆锌/硒水平显著高于螯合剂组，而后者尿铜排泄量更高。

铜形态特征
健康人中铜形态分布为Cu-Cp（76%）>Cu-HSA（18%）>Cu-LMM（6%）。WD患者虽保持Cu-Cp主导地位（85%），但长期治疗导致Cu-HSA和Cu-LMM组分完全消失。这种形态分布的改变与治疗持续时间显著相关（p<0.01），提示其可能作为治疗响应的生物标志物。

讨论与意义
该研究首次系统揭示了WD治疗过程中微量元素谱的全局性改变：锌盐治疗通过诱导肠细胞金属硫蛋白合成，不仅抑制铜吸收，还意外提升了硒的保留率；而螯合剂则通过增加尿铜排泄加剧了钴、钼的流失。更关键的是，Cu-HSA和Cu-LMM的消失可能反映肝铜储存耗竭状态，这为无创评估治疗终点提供了新思路。

从临床转化角度看，研究建议WD治疗监测应拓展至硒、锌等元素平衡评估，而铜形态分析有望成为个体化治疗的"分子仪表盘"。未来研究可扩大样本验证Cu-LMM消失的临界时间点，并探索其与肝铜含量的定量关系。这些发现不仅对WD管理具有直接指导价值，也为其他金属代谢疾病的研究提供了方法学范式。