雌激素通过抑制凋亡上调KLF5导致女性非小细胞肺癌患者预后不良的机制研究

本研究揭示了雌激素通过抑制细胞凋亡上调转录因子KLF5（Krüppel样因子5）表达，进而促进女性非小细胞肺癌（NSCLC）进展的分子机制。团队通过TCGA数据库分析、临床样本验证及体外实验证实，KLF5高表达与女性患者不良预后显著相关，且雌激素通过调控Bcl-2/Bax/caspase-3通路抑制凋亡。该研究为性别特异性NSCLC治疗提供了新靶点，发表于《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大多数。值得注意的是，女性非吸烟者比男性更易患肺腺癌，这种性别差异提示激素可能在其中扮演重要角色。雌激素长期以来被认为与乳腺癌、子宫内膜癌等激素依赖性肿瘤的发生发展密切相关，但其在肺癌中的作用机制尚不明确。与此同时，转录因子KLF5（Krüppel样因子5）在多种癌症中被报道参与细胞增殖和血管生成，但其在NSCLC中的性别特异性调控机制仍是一片空白。

针对这一科学问题，暨南大学附属第一医院的研究团队开展了一项系统研究，旨在揭示雌激素-KLF5轴在女性NSCLC中的调控机制及其临床意义。研究团队首先通过生物信息学分析发现KLF5在NSCLC组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。进一步分析显示，这种相关性在女性患者中尤为显著。随后，研究人员通过临床样本验证和体外实验证实，雌激素通过上调KLF5表达，进而抑制促凋亡蛋白Bax、增强抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，最终减少caspase-3的活化，抑制肿瘤细胞凋亡。

研究采用了多项关键技术方法：从TCGA和GEPIA数据库获取1031例NSCLC患者的转录组数据进行分析；收集90例临床样本进行免疫组化（IHC）验证；使用PC-9细胞系进行体外实验，通过siRNA基因沉默、Western blot和qPCR等技术研究雌激素和KLF5对凋亡通路的影响。

研究结果部分：

1. KLF5在NSCLC中的表达及预后意义
   分析显示KLF5 mRNA在癌组织中表达量是癌旁组织的2.5倍（p=0.003），蛋白水平增加1.8倍（p=0.01）。生存分析证实高KLF5表达患者的总生存期（OS）、5年生存率和无进展生存期（PFI）均显著降低。

2. KLF5表达的性别差异
   女性患者中KLF5高表达与更差的预后显著相关（OS，p=0.044；5年生存率，p=0.040），而男性患者中这种关联较弱。多因素分析显示高KLF5表达（HR=1.328）是女性患者的独立风险因素。

3. KLF5调控凋亡的性别特异性机制
   在女性患者中，KLF5高表达与抗凋亡基因Bcl-2上调（p=0.034）和促凋亡基因Bax下调（p=0.026）相关，而男性患者中未见此模式。GO/KEGG分析显示KLF5和雌激素受体（ESR1）共同富集于凋亡、p53信号通路等关键通路。

4. 雌激素通过KLF5抑制凋亡的实验验证
   体外实验证实，随着雌激素浓度增加，KLF5和Bcl-2表达上调，Bax表达下调（p<0.05）。当KLF5被沉默时，即使存在雌激素刺激，cleaved caspase-3表达仍显著增加（p<0.05），证实KLF5是雌激素抑制凋亡的关键介质。

研究结论指出，雌激素通过上调KLF5表达，进而调控Bcl-2/Bax/caspase-3凋亡通路，这可能是女性NSCLC患者预后较差的重要原因。该发现不仅揭示了NSCLC性别差异的分子基础，还为开发针对雌激素-KLF5轴的性别特异性治疗方案提供了理论依据。值得注意的是，KLF5在男性患者中虽然也显示一定预后价值，但其机制可能独立于雌激素信号通路，这提示不同性别NSCLC可能存在截然不同的分子特征和治疗靶点。

讨论部分强调，这是首次系统阐明雌激素-KLF5-凋亡轴在女性NSCLC中的作用，研究结果与既往在乳腺癌（KLF5稳定YAP驱动增殖）和前列腺癌（KLF5缺失降低化疗敏感性）中的发现形成有趣对比，凸显了KLF5在不同癌症中的组织特异性功能。尽管研究存在样本量有限、仅使用PC-9细胞系等局限性，但其临床转化潜力显著——针对高雌激素水平的女性NSCLC患者，联合雌激素受体抑制剂（如AZD9496）和KLF5靶向治疗可能成为改善预后的新策略。未来研究需要进一步在动物模型中验证这一机制，并探索KLF5转录调控的具体分子机制。