亚洲早发性肺腺癌遗传易感性研究：TP53、BRCA2生殖系致病变异与ALKBH2新变异的发现

本研究针对亚洲非吸烟女性早发性肺腺癌(LADC)高发的临床现象，通过全外显子组/全基因组测序(WES/WGS)分析350例早发(≤40岁)和1,441例晚发(≥41岁)LADC患者的454个遗传性癌症相关基因，结合10,672例病例-7,898例对照的关联分析，首次揭示TP53(2.9% vs 0.14%)和BRCA2(1.7% vs 0.21%)生殖系致病变异(GPVs)在早发LADC中的显著富集，发现ALKBH2 p.Glu35Alafs*54新变异与疾病风险相关，为亚洲人群早发LADC的遗传筛查提供重要靶点。

　　

在亚洲人群中，54%的肺腺癌(LADC)病例发生在从不吸烟的女性群体中，这一反常的流行病学特征强烈提示遗传因素在早发性LADC中的主导作用。传统观点认为吸烟是LADC的主要诱因，但大量年轻非吸烟患者的出现，使得科学界开始重新审视遗传易感性的关键作用。尤其值得注意的是，早发患者往往预后更差且缺乏有效的靶向治疗选择，揭示其分子机制具有迫切的临床需求。

为破解这一难题，国内研究人员在《Journal of Thoracic Oncology》发表了突破性研究。该团队采用多组学策略，首先通过全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)系统筛查了454个遗传性癌症相关基因，覆盖350例早发(≤40岁)和1,441例晚发(≥41岁)LADC患者。同时开展10,672例LADC与7,898例健康对照的大规模关联分析，并整合1,280例肿瘤体细胞突变谱数据，其中31例携带生殖系致病变异(GPVs)的患者获得深度分子特征解析。

关键技术方法包括：1)基于WES/WGS的生殖系变异检测；2)病例-对照关联分析；3)肿瘤同源重组修复缺陷(HRD)评分；4)体细胞突变特征分析；5)吸烟暴露与突变谱的Brinkman指数关联建模。

研究结果
Abstract
研究首次确立早发LADC独特的遗传易感模式，TP53和BRCA2 GPVs在≤40岁患者中的检出率分别达2.9%和1.7%，显著高于晚发组的0.14%和0.21%。

Introduction
亚洲非吸烟女性LADC的高发病率(54%)与环境因素的低相关性，凸显遗传研究的必要性。

Methods
创新性采用三阶段研究设计：生殖系变异筛查→病例对照验证→体细胞突变关联分析，覆盖17,570例样本的基因组数据。

Results
关键发现包括：1) BRCA1 GPVs携带者高频出现TP53体细胞突变(78%)；2) BRCA2 GPVs通过野生型等位基因丢失导致肿瘤同源重组修复缺陷；3) ALKBH2 p.Glu35Alafs*54变异与早发风险显著相关(OR=3.2)，且该变异携带者的SBS4突变特征与Brinkman指数呈剂量依赖性。

Conclusions
研究确立TP53/BRCA2 GPVs作为亚洲早发LADC的分子标志物，新发现的ALKBH2截短变异为首个报道的中等外显率易感因子。BRCA2相关的HRD特征提示PARP抑制剂潜在治疗价值，而ALKBH2变异与烟草暴露的协同效应为基因-环境互作提供新证据。

这项研究从根本上改变了我们对早发LADC发病机制的认识，将遗传风险评估年龄前移至40岁以下人群，为亚洲特色的精准预防策略奠定基础。特别值得注意的是，BRCA2 GPVs导致的HRD表型与乳腺癌/卵巢癌相似，提示跨癌种治疗策略的可行性。ALKBH2作为DNA烷基化修复酶的功能缺失变异，为理解环境致癌物与遗传背景的交互作用开辟了新视角。这些发现不仅具有重要科学价值，更将直接指导临床遗传咨询和靶向治疗选择。