奥司哌米通过调控p38MAPK/mTOR信号通路增强自噬缓解曲妥珠单抗诱导的心脏毒性

针对曲妥珠单抗(TRZ)治疗HER-2阳性乳腺癌时引发心脏毒性且缺乏有效防治手段的临床难题，苏州大学附属第一医院团队发现中药活性成分奥司哌米(OST)可通过激活p38MAPK/mTOR通路增强心肌细胞自噬，显著改善TRZ导致的心功能下降、氧化应激及细胞凋亡。该研究为靶向药物心脏毒性的防治提供了新策略，发表于《Journal of Traditional and Complementary Medicine》。

　　

在肿瘤治疗领域，HER-2阳性乳腺癌靶向药物曲妥珠单抗(Trastuzumab, TRZ)虽显著提高患者生存率，但约10-15%患者会出现左心室射血分数(LVEF)下降等心脏毒性，严重时可进展为心力衰竭。目前临床常用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和β受体阻滞剂防治效果不明确，而唯一获批的右雷佐生(Dexrazoxan)存在骨髓抑制等副作用。更棘手的是，TRZ心脏毒性的分子机制尚未完全阐明，现有研究提示其可能与自噬抑制、活性氧(ROS)累积及细胞凋亡有关。

苏州大学附属第一医院团队将目光投向传统中药蛇床子提取物奥司哌米(Osthole, OST)。这种香豆素衍生物既往被证实具有抗心肌纤维化、减轻缺血再灌注损伤等心血管保护作用。研究人员通过建立TRZ诱导的小鼠心脏毒性模型，首次系统评估了OST的干预效果及其分子机制。

研究采用5天OST预处理(50/100 mg/kg)联合10天TRZ给药(10 mg/kg)的方案。通过超声心动图评估心功能，检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK-MB)等心肌损伤标志物，结合H&E和Masson染色观察组织病理改变。为阐明机制，团队运用透射电镜观察自噬小体，Western blot检测LC3II/I、Beclin-1等自噬标志物，同时测定超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等氧化应激指标，并采用TUNEL染色和Bax/Bcl-2比值分析细胞凋亡。通过添加自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)和p38MAPK抑制剂SB203580，验证关键信号通路的作用。

3.1 OST改善TRZ诱导的心肌损伤
高剂量OST(100 mg/kg)使心脏重量指数(CWI)降低28.6%，血清cTnI水平下降42.3%，心肌纤维化面积减少56%。组织学显示OST预处理组心肌纤维排列更规则，间隙比例接近正常。

3.2 OST逆转心功能异常
OST显著提升LVEF(较TRZ组增加31.5%)和左心室短轴缩短率(LVFS)，降低左心室收缩末期内径(LVIDs)，超声显示心室壁运动明显改善。

3.3-3.4 OST减轻氧化应激与凋亡
OST使心肌SOD活性提升2.1倍，MDA含量降低47.8%，ROS荧光强度减弱63%。TUNEL阳性细胞减少68%，Bax/Bcl-2比值和Caspase-3表达分别下降55%和49%。

3.5 OST激活自噬并调控p38MAPK/mTOR通路
透射电镜显示OST组自噬小体数量增加3.7倍，Western blot证实LC3II/I比值升高2.3倍，p62表达降低61%。机制上，OST使磷酸化p38MAPK(p-p38MAPK)水平增加1.8倍，同时抑制mTOR磷酸化(p-mTOR下降42%)。

3.6-3.7 通路验证实验
当加入SB203580抑制p38MAPK后，OST的上述保护作用被完全抵消：自噬水平下降，p-mTOR回升至TRZ组水平，氧化应激和凋亡指标复升。类似地，自噬抑制剂3-MA也阻断了OST的心脏保护效应。

这项研究首次阐明OST通过"p38MAPK→mTOR→自噬"轴缓解TRZ心脏毒性的全新机制。相较于现有心脏保护剂，OST具有多靶点协同优势：既能增强细胞自噬清除受损线粒体，又能直接抑制ROS生成和凋亡通路。特别值得注意的是，研究采用的预防性给药方案(先于TRZ使用OST)更贴合临床实际需求，为开发天然药物辅助肿瘤治疗提供了重要范式。

论文创新性地将传统中药活性成分与现代肿瘤靶向治疗相结合，不仅为解决TRZ临床应用的剂量限制性毒性提供了新思路，也为其他抗肿瘤药物心脏毒性的防治策略开发开辟了道路。未来研究可进一步优化OST给药方案，并探索其在其他化疗药物心脏毒性中的应用潜力。