大黄蟅虫丸通过抑制II型肺泡上皮细胞凋亡和上皮-间质转化缓解肺纤维化的机制研究

针对特发性肺纤维化(IPF)治疗药物匮乏的现状，北京中医药大学团队通过体内外实验结合转录组学分析，揭示传统中药大黄蟅虫丸(DHZCP)通过抑制TGF-β1/Hedgehog和HIF-1信号通路，显著减轻博来霉素(BLM)诱导的肺纤维化，为中医药治疗肺纤维化提供了新靶点和实验依据。

　　

肺纤维化是一种以进行性肺组织瘢痕形成为特征的致命性疾病，特发性肺纤维化(IPF)患者五年生存率不足50%。目前临床仅有两款抗纤维化药物获批，且疗效有限，肺移植成为终末期患者的唯一选择。这种困境源于肺纤维化复杂的发病机制——反复的肺泡上皮损伤导致II型肺泡上皮细胞(AEC II)异常凋亡和上皮-间质转化(EMT)，进而通过TGF-β等信号通路激活肌成纤维细胞，最终引发细胞外基质(ECM)过度沉积。中医药在IPF治疗中展现出独特优势，其中源自《金匮要略》的大黄蟅虫丸(DHZCP)临床显示可改善矽肺患者的肺功能，但其作用机制尚未阐明。

北京中医药大学的研究团队通过整合动物实验、细胞模型和转录组学技术，系统评估了DHZCP对博来霉素(BLM)诱导的大鼠肺纤维化模型的影响。研究采用UHPLC/Q-Orbitrap-MS鉴定DHZCP化学成分，建立BLM诱导的大鼠肺纤维化模型并检测肺功能参数，通过HE和Masson染色评估病理改变，利用RNA-seq分析差异表达基因(DEGs)，并采用Western blot、qRT-PCR和免疫荧光等技术验证关键靶点。体外实验选用CoCl₂
和TGF-β1分别诱导RLE-6TN细胞（大鼠AEC II细胞系）的缺氧损伤和EMT模型。

研究结果显示，DHZCP显著改善BLM诱导的大鼠肺纤维化病理改变，降低肺泡炎和Ashcroft评分，提高生存率和肺功能参数(FVC、FEV_0.4
等)。转录组分析发现DHZCP可逆转774个上调基因和355个下调基因的表达，主要影响EMT、缺氧、Hedgehog等信号通路。机制研究表明：在EMT调控方面，DHZCP通过抑制TGF-β1/Hedgehog通路关键分子(Shh、Smo、Gli1)的表达，上调E-cadherin、下调N-cadherin和α-SMA，且该效应可被Smo激动剂SAG逆转；在细胞凋亡方面，DHZCP减少AEC II细胞中cleaved caspase-3表达，增加Bcl-2/Bax比值，并通过抑制HIF-1α核转位减轻缺氧诱导的凋亡，该作用可被HIF-1α激动剂DMOG拮抗。

这项发表在《Journal of Traditional and Complementary Medicine》的研究首次阐明DHZCP通过双重调控机制缓解肺纤维化：一方面抑制TGF-β1/Hedgehog通路减轻EMT，另一方面阻断HIF-1信号通路减少AEC II凋亡。研究不仅为DHZCP的临床应用提供了科学依据，更重要的是揭示了中医药多成分、多靶点作用的分子机制——DHZCP含有的黄芩素、没食子酸等活性成分可能协同作用于关键信号节点。该发现为开发新型抗肺纤维化药物提供了重要线索，特别是针对目前临床治疗棘手的肺泡上皮损伤环节。未来研究可进一步聚焦DHZCP具体活性成分的靶向递送和配伍优化，推动传统方剂的现代化转化。