越南儿童LDLR基因突变致家族性高胆固醇血症的表型与基因型特征研究

本研究针对越南儿童家族性高胆固醇血症(FH)诊断率低、基因特征不明的问题，通过分析21例患儿临床数据及LDLR基因变异，发现14种致病性变异（包括新发变异c.161A>C），揭示纯合/复合杂合患者更早出现黄瘤病且LDL-C水平显著升高（中位数10.8 mmol/l），为东南亚FH早期筛查提供重要依据。

　　

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种威胁儿童健康的隐形杀手，患者体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）异常堆积，导致动脉粥样硬化和早发性心血管疾病。全球每313人中就有1例FH患者，但90%的国家缺乏流行病学数据，尤其在越南等中低收入国家，儿童FH的诊断和治疗更是迷雾重重。更棘手的是，FH临床表现差异巨大——有的孩子皮肤出现黄瘤，有的却毫无症状，直到突发心梗才被发现。这种"沉默的威胁"背后，是LDLR基因突变的复杂多样性在作祟。

为拨开这团迷雾，越南国家儿童医院内分泌与代谢中心的研究团队开展了一项开创性研究。他们收集了2015至2024年间21例FH患儿（来自15个无亲缘关系家庭）的临床数据，采用二代测序和Sanger测序技术，首次系统描绘了越南儿童FH的基因-表型图谱。这项重要成果发表在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》上，为东南亚FH诊疗树立了新路标。

研究采用多学科交叉方法：通过生化分析检测TC、LDL-C等血脂指标；超声心动图评估心血管受累情况；针对LDLR基因进行全外显子测序（16例NGS+5例Sanger测序），并利用ClinVar和PolyPhen-2等工具进行变异致病性预测；统计方法比较杂合子（HeFH）与纯合子/复合杂合子（HoFH）组的表型差异。

【表型特征】研究发现诊断中位年龄为6.8岁，最早病例仅0.5岁。纯合/复合杂合组LDL-C高达10.8 mmol/l（杂合组6.6 mmol/l），且100%出现黄瘤（杂合组仅16.7%）。值得注意的是，3例肥胖患儿对降脂治疗反应较差，提示代谢综合征可能加重FH病情。

【基因型特征】检出12种LDLR变异，包括7个错义突变和2个大片段缺失。c.681C>G（占比38%）和c.664 T>C（14%）是越南人群高频突变，新发现的c.161A>C变异尚未见文献报道。特别的是，携带exon 11-12缺失（FH-Genova变异）的患儿LDL-C达12 mmol/l，对联合用药（罗苏伐他汀20 mg+依折麦布10 mg）反应不佳，这与该变异导致LDLR功能仅存40%的机制相符。

【治疗启示】研究颠覆了"儿童FH无需早干预"的传统认知——8例5岁以下患儿中，3例需提前启动降脂治疗。纯合患者需他汀+依折麦布联合治疗，但仍有66.7%未能达标，凸显基因型指导精准用药的紧迫性。

这项研究犹如一盏明灯，照亮了越南FH诊疗的盲区：首先，证实FH可在婴儿期发病，且黄瘤并非纯合子"专利"；其次，绘制出越南特有的LDLR突变谱，其中exon 15缺失（FH-Espoo变异）占19%，这些携带者虽LDL-C仅升高40%，但药物治疗反应差异显著，暗示表型调控的复杂性；更重要的是，研究警示临床需警惕"伪装者"——13例疑似FH的儿童最终确诊为谷甾醇血症，强调基因诊断不可替代。

该成果为东南亚FH防治提供了三大武器：建立基于人群的突变筛查panel、制定5岁前 cascade screening（级联筛查）指南、开发本土化诊疗路径。正如研究者Mai Thi Thanh Do强调的："每个黄瘤背后都可能藏着一段突变的基因密码，解开它，就能挽救一个家庭的未来。"这项研究不仅填补了越南儿童FH数据空白，更为全球FH精准医疗版图补上了关键一块拼图。