Klotho通过调控Fgf23/Fgfr1/NF-κB通路抑制铁死亡促进类风湿关节炎相关骨质疏松的骨形成

本研究针对类风湿关节炎（RA）相关骨质疏松（RA-OP）中骨代谢失衡的机制展开探索，发现Klotho蛋白通过增强Fgf23/Fgfr1相互作用抑制NF-κB信号通路，同时上调GPx4抵抗铁死亡，从而促进成骨分化。该研究为RA-OP的靶向治疗提供了新策略，发表于《Molecular Immunology》。

　　

类风湿关节炎（RA）患者常伴随严重的骨质疏松（OP）和骨折风险，但其中骨代谢异常的分子机制尚未完全阐明。Klotho蛋白在骨稳态中发挥重要作用，但其在RA相关骨质疏松（RA-OP）中的具体功能仍不清楚。这一问题对临床治疗具有重要意义，因为目前针对RA-OP的特异性治疗手段有限。

为解决这一问题，海军军医大学的研究团队开展了系统性研究。他们发现RA-OP患者血浆和滑膜组织中Klotho表达显著降低，并通过体外实验证实Klotho通过调控Fgf23/Fgfr1-NF-κB通路促进成骨分化，同时通过上调GPx4抑制铁死亡。这一重要发现发表于《Molecular Immunology》杂志，为RA-OP的机制研究和靶向治疗提供了新思路。

研究主要采用以下关键技术方法：1）临床样本分析：收集RA患者和健康对照者的血清及滑膜组织，检测Klotho表达水平；2）细胞实验：使用MC3T3-E1小鼠胚胎成骨前体细胞系，通过过表达和敲低技术研究Klotho功能；3）分子机制研究：采用免疫共沉淀分析Fgf23/Fgfr1相互作用，Western blot检测NF-κB通路活性；4）功能分析：通过检测Runx2、Col1a1和Ocn评估成骨分化，通过GPx4和Acsl4评估铁死亡水平。

Plasma Klotho levels are decreased in osteoporotic RA patients
研究发现RA-OP患者血清中Klotho mRNA和蛋白水平显著低于健康对照，滑膜组织检测也证实了这一结果，提示Klotho表达降低与RA-OP密切相关。

Klotho enhances osteogenic differentiation and inhibits ferroptosis in MC3T3-E1 cells
体外实验表明，Klotho过表达显著上调成骨分化标志物Runx2、Col1a1和Ocn，同时增加抗铁死亡关键蛋白GPx4的表达，降低促铁死亡蛋白Acsl4水平。

Klotho facilitates Fgf23-Fgfr1 interaction and represses NF-κB signaling
机制研究发现Klotho促进Fgf23与Fgfr1的结合，进而抑制NF-κB信号通路的活化，这可能是其促进成骨分化和抑制铁死亡的关键机制。

Discussion
该研究首次揭示了Klotho在RA-OP中的双重保护作用：既通过Fgf23/Fgfr1-NF-κB通路促进骨形成，又通过调控GPx4抑制铁死亡。这一发现不仅深化了对RA-OP发病机制的理解，还为开发新型治疗策略提供了重要靶点。研究局限性在于尚未在动物模型中验证这些发现，且Klotho在RA患者中表达降低的具体原因仍需进一步探索。

Conclusion
研究证实Klotho是RA-OP治疗的重要潜在靶点，其通过多途径协同作用维持骨稳态，为开发同时靶向骨形成和铁死亡的联合治疗策略提供了理论基础。