胍丁胺通过AhR-STAT3-IL-10通路改善脓毒症相关肠损伤的机制研究

本研究针对脓毒症相关肠损伤的临床难题，探讨胍丁胺（AGM）通过激活AhR-STAT3-IL-10通路减轻炎症的机制。通过CLP大鼠模型和Caco-2细胞实验，发现AGM能显著降低IL-6、TNF-α等促炎因子，上调IL-10表达，改善肠屏障功能与生存率。该研究为脓毒症早期治疗提供了新靶点，发表于《Molecular Immunology》。

　　

脓毒症作为感染引发的全身炎症反应综合征，是重症监护室患者死亡的主要原因之一。其早期病理特征表现为“细胞因子风暴”，促炎因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的过度释放导致多器官功能障碍。肠道作为脓毒症“发动机器官”，其屏障功能破坏会加速细菌/毒素易位，形成恶性循环。尽管免疫调节治疗是潜在方向，但现有药物仍存在靶点不明确、疗效有限等问题。

海南医学院的研究团队在《Molecular Immunology》发表研究，揭示天然物质胍丁胺（Agmatine, AGM）通过调控AhR-STAT3-IL-10通路改善脓毒症肠损伤的新机制。该团队采用盲肠结扎穿孔（CLP）大鼠模型和TNF-α诱导的Caco-2细胞炎症模型，结合分子对接、Co-IP等技术，首次证实AGM能结合芳香烃受体（AhR），通过抑制HIF-1α/NF-κB炎症轴，激活STAT3介导的IL-10分泌，从而逆转肠上皮细胞凋亡、修复屏障功能，最终将CLP模型小鼠72小时生存率提升50%以上。

关键技术方法
研究采用CLP手术构建脓毒症大鼠模型，通过H&E染色、透射电镜（TEM）和TUNEL检测肠组织病理变化；ELISA检测回肠炎症因子（IL-1β/IL-6/TNF-α）和血清感染指标；体外通过CCK8和EdU实验评估Caco-2细胞活力；利用AhR高/低表达细胞模型，结合Western Blot验证AhR-STAT3-IL-10通路机制。

主要研究结果

1. AGM改善脓毒症大鼠生存率与肠损伤
   CLP模型显示AGM治疗组血清内毒素水平降低42%，肠组织TNF-α下降61%，同时紧密连接蛋白ZO-1表达恢复。透射电镜观察到AGM组肠上皮微绒毛结构完整性显著优于模型组。

2. AhR介导抗炎效应
   分子 docking 证实AGM与AhR结合能达-7.8 kcal/mol。在AhR敲除的Caco-2细胞中，AGM对IL-6的抑制率从70%降至21%，证实AhR是核心靶点。

3. STAT3-IL-10通路激活
   AGM使磷酸化STAT3（p-STAT3）水平增加3.2倍，IL-10分泌量提升4.5倍。使用STAT3抑制剂后，AGM对肠屏障的保护作用完全消失。

结论与意义
该研究首次阐明AGM通过“AhR-HIF-1α-STAT3”三级调控网络：（1）直接激活AhR核转位；（2）抑制HIF-1α对AhR的拮抗作用；（3）促进STAT3磷酸化驱动IL-10分泌，形成抗炎正反馈。这不仅为脓毒症肠损伤提供了新型生物标志物（AhR活性），更推动AGM作为临床转化候选药物——其天然来源特性相较于传统免疫抑制剂更具安全性优势。团队建议未来研究可探索AGM与抗生素联用方案，以进一步优化脓毒症综合治疗策略。