尿素循环障碍患者肝纤维化与脂肪变性的系统性组织病理学评估及临床意义

本研究针对尿素循环障碍(UCDs)患者肝病并发症日益突出的临床问题，由美国国立卫生研究院罕见病临床研究网络团队开展多中心回顾性研究。通过对67例UCDs患者肝移植标本和活检组织的标准化病理分析，首次揭示精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏症(ASLD)患者肝纤维化(≥F2级)发生率高达80%，且常规实验室检查无法预测纤维化进展。该发现发表于《Molecular Genetics and Metabolism》，为UCDs患者肝病监测提供了重要循证依据。

　　

尿素循环障碍(UCDs)作为一组罕见的遗传代谢病，每3.5万新生儿中就有1例受累。随着新生儿筛查普及和氮清除治疗进步，患者生存期显著延长，但随之而来的肝病并发症逐渐浮出水面——从急性肝衰竭、胆汁淤积到肝纤维化甚至肝癌，这些"隐形杀手"正成为威胁UCDs患者长期生存的新挑战。然而，现有文献多局限于个案报告，缺乏系统性评估，更关键的是，医生们面临一个临床困境：常规血液检查难以捕捉早期肝损伤，等出现症状时往往为时已晚。

针对这一知识空白，由美国国立卫生研究院罕见病临床研究网络尿素循环障碍联盟(UCDC)主导，联合贝勒医学院和斯坦福大学的研究团队，展开了一项里程碑式的研究。研究人员收集了两大肝移植中心1996-2023年间66例UCDs患者的67份肝组织样本（含61例移植肝和6例活检组织），采用双盲法进行标准化病理评估。所有标本均经过两位病理专家独立判读，采用Metavir分期系统量化纤维化程度，同时评估脂肪变性等病理特征，并将组织学发现与临床参数进行关联分析。

研究结果揭示三大关键发现：

人类受试者考量
研究严格遵循伦理规范，前瞻性样本均获知情同意，回顾性样本经伦理审查豁免。样本来源覆盖6天婴儿至41.6岁成人，体现全年龄段UCDs患者的肝病理特征。

研究人群特征
队列中包含多种UCDs亚型，其中ASLD患者占比突出。44份样本来自贝勒医学院，23份来自斯坦福大学，确保数据代表性。值得注意的是，5例活检为诊断性操作，1例为影像学随访，反映临床实际需求。

讨论部分的深度洞察
研究发现23%患者存在临床显著肝纤维化(≥F2)，而ASLD亚组纤维化率飙升至80%，这一数字远超既往认知。更令人警惕的是，18%患者合并微/大泡性脂肪变性，且常规肝功能指标与纤维化程度无显著相关性，暗示现有监测手段存在盲区。分子机制方面，研究者推测ASLD中精氨酸琥珀酸蓄积可能直接激活肝星状细胞，但这一假说需后续验证。

这项研究首次绘制出UCDs肝病理的"全景图谱"，其临床意义深远：首先，确立ASLD为肝纤维化高危亚型，提示需加强该群体肝病筛查；其次，揭示传统血液检测的局限性，推动影像弹性成像等无创技术应用；最后，为UCDs长期管理指南修订提供关键证据。论文发表于代谢领域权威期刊《Molecular Genetics and Metabolism》，通讯作者Sandesh Nagamani团队强调，未来应探索纤维化生物标志物和预防性策略，毕竟在UCDs治疗进入"后氨血症时代"的今天，守护肝脏健康已成为改善预后的新战场。