巴西南部经典半乳糖血症的临床与遗传特征：聚焦凯因冈土著人群的高发突变与奠基者效应

本研究针对巴西南部经典半乳糖血症(CG)患者队列，通过回顾性分析31例患者的临床数据和GALT基因测序，揭示了该地区独特的流行病学特征：凯因冈土著人群因奠基者效应导致CG发病率高达1:900，发现两个新致病变异c.164G>T和c.[90dup;529A>G]，并首次报道CG患者中壳三糖苷酶活性升高的现象，为罕见病区域化防控提供重要依据。

　　

半乳糖代谢紊乱引发的经典半乳糖血症(CG)是新生儿急症中的"伪装大师"，初期表现为肝衰竭和败血症，虽经饮食控制可缓解急性症状，但长期认知障碍等后遗症仍困扰着90%的患者。这种由GALT酶缺陷引发的罕见病，全球发病率约1:16,000-1:60,000，但在某些封闭人群中可能飙升百倍。巴西最南端的南里奥格兰德州，一则关于土著凯因冈社群CG高发的传闻，引起了阿雷格里港临床医院医学遗传学服务中心研究团队的注意。

为揭开这一流行病学谜团，Leonardo Sim?o Medeiros领衔的研究团队回顾性分析了该地区29个家族31例CG患者的临床资料，其中9例来自凯因冈土著群体。研究揭示了两组触目惊心的数据对比：通过私立新生儿筛查(NBS)诊断的患儿17天即开始治疗，而未筛查组出现症状后平均延误至27天才获得治疗，最极端病例甚至拖延至13岁。这种诊断延迟直接导致8例患者出现脑瘫、小头畸形等不可逆神经损伤，并有2例死亡。

研究采用临床资料分析结合GALT基因测序(25/31例)的策略。在技术方法上，团队通过医院病历回顾收集患者 demographics、临床表现和生化指标，采用Sanger测序和二代测序技术检测GALT变异，并创新性地引入壳三糖苷酶活性检测。样本来源于南里奥格兰德州两大医疗中心（阿雷格里港临床医院和圣母概念医院）及私人诊所的便利抽样。

【研究结果】
临床特征：
• 种族分布显示凯因冈土著占比异常高(29%)，其CG最小患病率达1:900，是普通人群的50倍
• 未筛查患者100%出现急性肝病症状，诊断延误最长达4680天
• 首次报道CG患者存在壳三糖苷酶活性升高现象(3/6检测者)

遗传学发现：
• 鉴定出巴西主流变异c.563A>G(p.Gln188Arg)，占比40%
• 发现两个新变异：

• c.164G>T(p.Gly55Val)：与非洲裔常见的临床变异型相关
• c.[90dup;529A>G]复合变异：凯因冈人群特有奠基者突变

【讨论与结论】
这项发表在《Molecular Genetics and Metabolism》的研究具有三重突破意义：首先，首次量化了凯因冈人群CG的超高发病率，通过遗传学证据证实其源于c.[90dup;529A>G]变异体的奠基者效应；其次，发现壳三糖苷酶——这个通常用于戈谢病诊断的标记物，可能在CG病理过程中被异常激活；最后，研究以惨痛的临床数据警示巴西公共卫生系统：缺乏国家层面的NBS项目导致多数CG患者错失黄金治疗期。

特别值得注意的是，凯因冈人群的遗传隔离使其成为研究GALT基因型-表型关联的理想模型。研究者通过与部落领袖的合作，以符合《赫尔辛基宣言》的方式获取了这批珍贵样本。正如作者强调，这些发现不仅为巴西罕见病防控政策制定提供了数据支撑，更提示在全球化背景下，区域性高发突变筛查应成为遗传病预防的新常态。