丙酮酸激酶缺陷通过代谢重编程调控神经退行性病变与轴突保护的分子机制

本研究为解决神经元能量代谢紊乱如何触发神经退行性病变这一关键问题，通过果蝇模型揭示丙酮酸激酶（PyK）缺陷通过DLK/Wnd-JNK-AP-1信号通路和SARM1 NADase激活，导致突触与轴突退化；意外发现PyK缺失可延缓Wallerian变性，为代谢干预神经保护提供新靶点。发表于《Molecular Metabolism》的这项研究为理解代谢-神经退行关联提供了机制框架。

　　

神经元作为高度特化的细胞，其生存和功能维持依赖于精密的能量代谢网络。在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中，能量代谢异常与神经元死亡的关系始终是未解之谜。尤其令人困惑的是，某些代谢扰动反而能增强神经元对损伤的抵抗能力——这种看似矛盾的现象背后，隐藏着怎样的分子开关？

针对这一科学难题，研究人员以果蝇（Drosophila melanogaster）神经肌肉系统为模型，聚焦糖酵解关键酶丙酮酸激酶（Pyruvate kinase, PyK）。通过构建PyK基因缺陷模型，发现糖酵解受阻会引发渐进性突触和轴突退化，并导致严重运动功能障碍。深入机制研究表明，这种退化依赖于保守的双亮氨酸拉链激酶（Dual leucine zipper kinase, DLK/Wnd）-JNK-AP-1 Fos转录因子轴突损伤信号通路，以及著名的轴突退化执行者SARM1 NADase。

研究最出人意料的发现在于：当人为诱导神经损伤引发Wallerian变性（远端轴突自发降解过程）时，PyK表达降低竟能显著延缓这一进程。这表明代谢重编程对神经元命运的影响具有"双刃剑"特性——在基础状态下损害神经元，却在应激条件下产生保护作用。进一步实验揭示，这种保护作用需要DLK的参与，且可被SARM1过表达完全抵消。

关键技术包括：果蝇遗传学操作（UAS-GAL4系统）、神经损伤模型（轴突切断术）、运动行为学分析（爬行试验）、免疫荧光染色（突触标记物Brp⁺
）等。

【主要结果】

1. PyK缺陷引发神经退行性病变
   通过组织特异性敲低PyK，观察到突触前活性区蛋白Brp⁺
   斑块密度显著降低，伴随运动协调能力下降，证明糖酵解紊乱直接导致神经功能损伤。

2. DLK-JNK-AP-1通路介导退化
   遗传学挽救实验显示，同时抑制DLK/Wnd或下游JNK可逆转PyK缺失引起的突触缺陷，而AP-1 Fos突变体也表现出保护效应，揭示该通路的核心作用。

3. SARM1是退化的最终执行者
   在PyK缺陷背景下敲除SARM1可阻止轴突退化，而过表达则加速退化，证实NAD⁺
   代谢在能量危机中的决定性地位。

4. 代谢重编程延缓Wallerian变性
   神经横断实验表明，PyK敲低使轴突存活时间延长3倍。这种保护依赖于基础水平的DLK活性，但被SARM1过表达完全消除，提示两种退化机制存在交叉调控。

结论部分强调，该研究首次建立PyK-SARM1-DLK轴作为代谢感知与神经退行间的分子桥梁。在生理状态下，PyK缺陷通过激活退化程序清除功能异常神经元；而在急性损伤时，代谢抑制反而通过暂时"冻结"能量消耗为修复争取时间。这种双重调控机制为开发神经保护策略提供了新思路——针对不同病理阶段设计差异化的代谢干预方案，可能比全局性调节更具治疗潜力。论文特别指出，鉴于SARM1在多种神经病变中的关键作用，将其活性与细胞能量状态关联的发现，为相关药物研发提供了重要理论依据。