RNA编辑缺陷揭示胰腺α与β细胞差异免疫原性：1型糖尿病选择性β细胞损伤的新机制

本研究针对1型糖尿病(T1D)中β细胞选择性消亡而α细胞存活的未解之谜，通过构建Adar基因（RNA编辑酶）条件性敲除小鼠模型，首次揭示RNA编辑缺陷通过dsRNA-IFN（干扰素）通路触发β细胞特异性免疫清除的分子机制。研究发现β细胞Adar缺失会引发强烈I型干扰素反应和炎症导致自身及邻近野生型β细胞死亡，而α细胞仅表现轻微IFN信号且存活；双敲除实验证实α细胞死亡需同时依赖细胞自主性RNA编辑缺陷和外源细胞因子。该研究为T1D胰岛细胞差异易感性提供了首个分子定义模型，发表于《Molecular Metabolism》。

　　

在1型糖尿病(T1D)漫长的研究历程中，最令人费解的现象莫过于胰岛中β细胞被免疫系统精准"狙杀"的同时，相邻的α细胞却能安然无恙。这种选择性细胞消亡背后的机制，一直是领域内悬而未决的核心问题。近期发表在《Molecular Metabolism》的研究首次将RNA编辑缺陷与胰岛细胞的差异免疫原性联系起来，为这一谜题提供了突破性解释。

研究团队聚焦于RNA编辑（一种防止双链RNA(dsRNA)积累的关键质量控制机制）与I型干扰素(IFN)反应的关联。通过精巧设计Adar（腺苷脱氨酶）基因条件性敲除小鼠模型，研究人员观察到β细胞中Adar缺失会引发"细胞自主性灾难"——突变的β细胞不仅自身因强烈IFN反应而死亡，还"连累"周边野生型β细胞被清除，这种现象完美模拟了T1D中β细胞特异性消失的特征。更惊人的是，相同遗传操作在α细胞中仅引起温和的IFN信号，完全不引发炎症或代谢异常。当研究人员同时敲除两类细胞的Adar时，α细胞才在β细胞衍生的细胞因子"助攻"下被清除，这表明α细胞的存活需要双重保护：自身完整的RNA编辑系统和免受细胞因子风暴侵袭。

关键技术方法包括：1) 使用Pdx1-Cre和Gcg-Cre构建β/α细胞特异性Adar敲除小鼠；2) 单细胞RNA测序分析胰岛细胞转录组；3) 免疫荧光定量胰岛炎症浸润；4) 代谢表型分析（葡萄糖耐量等）。

【β细胞特异性Adar缺失触发强烈自身免疫】
通过Pdx1-Cre介导的β细胞Adar敲除，研究者观察到胰岛内dsRNA异常积累，激活MDA5（一种dsRNA传感器）依赖的IFN通路。这导致β细胞高表达干扰素刺激基因(ISGs)，伴随CD8⁺
T细胞浸润和β细胞大规模凋亡。

【α细胞对RNA编辑缺陷具有天然抗性】
Gcg-Cre驱动的α细胞Adar敲除仅引起ISGs轻微上调，且不引发炎症或血糖异常。转录组分析显示α细胞基础表达更高水平的RNA质量控制因子，可能是其抵抗dsRNA应激的关键。

【细胞因子协作决定α细胞命运】
在α/β细胞双敲除模型中，β细胞来源的IFN-α等细胞因子显著增强α细胞的ISG表达，最终导致α细胞死亡。这表明α细胞存活需要同时规避细胞自主性和旁分泌的免疫攻击。

这项研究的意义在于：1) 首次建立RNA编辑缺陷与T1D胰岛细胞选择性的分子关联；2) 揭示α细胞通过"双重保险"机制抵抗自身免疫攻击；3) 为开发靶向RNA编辑通路的T1D干预策略提供新思路。研究者特别指出，该模型可能解释临床观察到的"β细胞先消亡，α细胞后期才减少"的T1D进展模式，为理解疾病异质性提供了全新视角。