PPARα缺失通过促进棕色脂肪细胞新生脂肪生成加剧高脂饮食诱导的肥胖

本研究针对PPARα在棕色脂肪组织(BAT)中的调控机制展开探索，通过构建BAT特异性PPARα敲除小鼠模型(PPARαBATKO )，结合高脂饮食(HFD)和β3 -肾上腺素能激动剂(CL316,243)干预，首次揭示PPARα缺失会促进BAT中新生脂肪生成(DNL)关键酶(ACLY/ACC1/FASN/SCD1)表达，导致甘油三酯蓄积和膜脂质组成改变，为代谢综合征治疗提供新靶点。

　　

在代谢调控领域，棕色脂肪组织(BAT)因其独特的产热能力被视为对抗肥胖的新希望。然而，当环境温度接近人体舒适区（ thermoneutrality）时，BAT的活性会显著降低，这种"懒惰"状态下的代谢调控机制长期未被阐明。更令人困惑的是，尽管过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）作为脂质代谢的"总指挥"在BAT中高表达，但其具体功能却像蒙着面纱的舞者，始终未能展现全貌。正是这些未解之谜，促使研究人员开展这项揭开PPARα在BAT中神秘面纱的研究。

研究人员采用他莫昔芬诱导的BAT特异性PPARα敲除小鼠(PPARα^BATKO
)，在热中性环境下给予20周高脂饮食喂养，最后一周使用β₃
-肾上腺素能激动剂CL316,243刺激。通过葡萄糖耐量测试、脂质组学分析和基因表达检测等手段，系统评估了PPARα缺失对BAT功能的影响。

【Abstract】部分确立了PPARα在BAT脂代谢中的核心地位。【Objectives】明确指出研究聚焦于热中性环境下HFD诱导肥胖模型中PPARα的功能。【Methods】显示实验采用性别平衡设计，通过药物诱导特异性敲除避免发育补偿效应。【Results】部分有三个关键发现：首先，PPARα缺失导致BAT出现单房性脂滴增多等形态学改变；其次，CL316,243刺激后敲除组新生脂肪生成(DNL)标志物碳水化合物反应元件结合蛋白β(ChREBPβ)及下游酶(ATP柠檬酸裂解酶ACLY、乙酰辅酶A羧化酶1 ACC1、脂肪酸合酶FASN、硬脂酰辅酶A去饱和酶1 SCD1)表达显著上调；最后，脂质组学显示甘油三酯中脂肪酸含量增加，同时膜磷脂中棕榈油酸比例升高。【Conclusions】总结PPARα通过抑制DNL维持BAT正常功能。

这项研究首次阐明在热中性环境下，PPARα通过抑制ChREBPβ介导的DNL通路防止BAT脂质过度蓄积。当PPARα缺失时，BAT从"能量燃烧器"转变为"脂肪储存库"，这一发现为解释环境温度影响肥胖发生提供了分子机制。更值得注意的是，研究揭示PPARα对膜磷脂组成的调控作用，暗示其可能通过改变膜流动性影响BAT功能。这些发现不仅丰富了我们对PPARα非产热功能的认知，更为开发针对BAT代谢重编程的肥胖治疗策略提供了理论依据。论文发表在《Molecular Metabolism》杂志，为代谢领域研究树立了环境温度-核受体-脂质重塑三位一体的研究范式。