俄勒冈州新生儿溶酶体贮积症（Pompe、MPSI、Gaucher和Fabry病）五年筛查实践：技术优化与临床管理启示

本研究针对新生儿溶酶体贮积症（LSDs）筛查中的假阳性率高、诊断延迟等临床挑战，俄勒冈州新生儿筛查项目通过对比数字微流体（DMF）与串联质谱（MS/MS）技术平台，对Pompe、MPSI、Gaucher和Fabry四种疾病开展为期五年的大规模筛查（n=202,729）。研究发现Revvity NeoLSD MSMS技术显著降低假阳性率（如Pompe病PPV从2.4%提升至17%），并确诊39例患者（含18例Pompe病），其中3例已接受酶替代治疗（ERT）。该研究为优化LSDs筛查策略、平衡早期干预与过度医疗提供了重要循证依据。

　　

溶酶体贮积症（Lysosomal Storage Disorders, LSDs）是一组因酶缺陷导致代谢物累积的遗传病，其中Pompe病、黏多糖贮积症I型（MPSI）、Gaucher病和Fabry病因存在有效治疗手段（如酶替代治疗ERT）成为新生儿筛查重点。然而筛查实践中面临三大难题：传统数字微流体技术（Baebies DMF）假阳性率高造成医疗资源浪费；偏远地区确诊周期长（如Fabry病诊断延迟达130天）；对晚发型病例的干预时机缺乏共识。俄勒冈州作为美国早期开展四联筛查的地区，其五年实践数据对全球LSDs筛查具有重要参考价值。

俄勒冈健康与科学大学（OHSU）的研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》发表研究，系统分析了2018-2023年间202,729例新生儿筛查数据。研究采用两种技术平台：初期使用Baebies DMF检测α-葡萄糖苷酶（GAA）、α-L-艾杜糖苷酶（IDUA）、β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）和α-半乳糖苷酶A（GLA）活性，后期改用Revvity NeoLSD串联质谱法；所有初筛阳性样本均进行二代测序验证；通过代谢门诊随访评估临床结局，并记录诊断时间、治疗反应等关键指标。

研究结果显示，技术革新显著提升筛查效率。串联质谱法使Pompe病阳性预测值（PPV）从DMF的2.4%跃升至17%，MPSI筛查PPV提升3倍；但Gaucher病在MS/MS平台出现零检出的异常现象，提示需调整GCase活性截断值。临床确诊的39例患者中，18例为Pompe病（含1例婴儿型IOPD和17例晚发型LOPD），其中LOPD患儿因携带c.-32-13T>G/p.Leu552Pro复合杂合变异，在15月龄出现肌酸激酶（CK）升高（663 U/L）后启动ERT治疗。值得注意的是，50余例"不确定状态"病例（主要为Fabry病p.Ala143Thr携带者）凸显基因型-表型关联的复杂性。

在临床管理层面，研究揭示三大现实挑战：首先，地理障碍影响诊疗效率，34%患儿居住地距代谢中心超70英里，虚拟问诊导致诊断时间较面诊延长55天；其次，特殊检测可及性差，如Pompe病确诊所需的尿Hex₄检测在基层机构常出现采样错误；最后，对晚发型病例的干预标准缺乏共识，如MPSI患儿虽通过尿非还原末端（NREs）确诊，但5岁时仅表现为轻度髋外翻，尚未启动ERT。

讨论部分强调了三项创新实践：采用动态截断值策略（如按出生体重分层调整GLA活性标准）提高特异性；建立多学科随访体系（含物理治疗师、营养师）监测LOPD运动发育；对Fabry病家系开展级联筛查，已发现1例症状父母经孩子筛查结果确诊。作者建议：优先优化MS/MS的GCase检测灵敏度；开发远程医疗支持系统；建立国际LSDs变异数据库以厘清VUS的临床意义。

这项历时五年的真实世界研究证实，串联质谱技术可显著提高LSDs筛查效率，但需配套完善的分级诊疗体系。尤为重要的是，研究首次系统报道了非RUSP疾病（Gaucher/Fabry）的筛查效能数据，为全球新生儿筛查项目扩展提供了关键循证依据。未来需进一步探索生物标志物（如Lyso-GL1）与基因型的联合应用，以精准识别需要早期干预的病例。