中国42例线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症患儿的临床、代谢及遗传特征分析

本研究针对线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症（ECHS1D）这一罕见代谢病，首次对中国最大队列（42例）进行系统性分析。研究人员通过回顾性研究，结合临床表型分型（严重婴儿型、缓慢进展型、晚发型）和基因型-表型关联分析，揭示了c.489G>A同义变异在中国人群中的高频分布（42.8%）及其与 milder phenotypes 的关联，同时验证了尿代谢标志物2,3DH2MB和SCPCM的诊断价值。该研究为ECHS1D的早期诊断和精准干预提供了重要依据。

　　

线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症（ECHS1D）是2014年才被首次报道的罕见遗传代谢病，由ECHS1基因突变导致短链烯酰辅酶A水合酶（SCEH）功能缺陷，进而干扰缬氨酸代谢通路，引发有毒代谢物（如methacrylyl-CoA）堆积和线粒体功能障碍。这种疾病在全球仅报告约100例，中国此前仅有8例个案报道。患者多表现为Leigh综合征——一种以基底节病变、发育倒退和高乳酸血症为特征的神经退行性疾病，但临床表现异质性大，从致死性新生儿酸中毒到孤立性阵发性肌张力障碍均可出现。更棘手的是，其生化诊断标志物2,3DH2MB和SCPCM的敏感性尚不明确，而高频同义变异c.489G>A易被漏诊，这些都给临床早期识别带来挑战。

为填补中国人群数据空白，北京儿童医院领衔的中国线粒体疾病网络（MitoC-NET）团队开展了这项迄今最大规模的ECHS1D队列研究。研究人员对2004-2024年间确诊的42例患儿进行多维度分析，采用全外显子测序（Trio-WES）和线粒体DNA测序进行基因诊断，通过改良Rankin量表（mRS）评估预后，并结合头颅MRI、尿代谢组学等数据建立表型-基因型关联。

患者特征与表型分型
42例患儿（男25例）中位起病年龄13.5个月，分为三型：严重婴儿型（SI，18例）均以非阵发性肌张力障碍起病，基底节受累范围广（77.8%累及壳核，72.2%累及尾状核）；缓慢进展型（SPI，13例）和晚发型（LP，11例）则更多表现为阵发性肌张力障碍（PD），病变多局限于苍白球。所有病例均符合Leigh综合征诊断标准，但SI型运动障碍更严重，3例死亡病例均来自该组。

代谢标志物与影像特征
89.7%患儿尿2,3DH2MB升高，93.1%检出SCPCM，且升高幅度与表型严重度显著相关。神经影像显示苍白球100%受累，SI型广泛累及纹状体，而LP型多仅有苍白球异常——这种差异为临床分型提供了客观依据。

基因型-表型关联
所有患者均为ECHS1复合杂合变异，新发现21个变异位点。值得注意的是，42.8%患者携带c.489G>A（p.Pro163=）同义变异（等位基因频率0.214），该变异通过外显子跳跃机制致病，携带者起病较晚（中位24个月）、诊断延迟更长（平均23.6个月），但表型更轻（均为LP/SPI型），提示其可能是中国人群的热点变异。

治疗启示
研究支持缬氨酸限制饮食联合N-乙酰半胱氨酸（NAC）的潜在疗效——1例SI型患儿经干预后mRS评分从5分改善至3分。但作者强调需开展多中心前瞻性研究验证饮食疗法效果。

这项研究首次绘制了中国ECHS1D的全景图谱，揭示c.489G>A变异与 mild phenotypes 的关联，为临床遗传咨询提供重要依据。研究者特别指出，该同义变异在东亚人群中有一定背景频率（0.01052），常规基因组检测易漏诊，建议对疑似病例加强RNA水平验证。这些发现不仅完善了ECHS1D的疾病认知，也为开发精准诊疗策略奠定了基础。论文发表于《Molecular Genetics and Metabolism》，为罕见代谢病的区域流行病学研究提供了范本。