成人胸苷激酶2缺乏症患者的Doxecitine与Doxribtimine治疗探索及临床改善观察

本研究针对极罕见的线粒体DNA耗竭综合征——胸苷激酶2（TK2）缺乏症，探索了新型脱氧核苷（dC/dT）疗法Doxecitine与Doxribtimine的临床效果。研究人员通过长期治疗观察一名26岁女性患者，发现其呼吸功能、肌力及生活质量显著改善，为目前无FDA批准疗法的TK2缺乏症提供了潜在治疗策略，具有重要临床转化意义。

　　

线粒体作为细胞的"能量工厂"，其功能依赖于线粒体DNA（mtDNA）的稳定复制。胸苷激酶2（TK2）是mtDNA合成的关键酶，负责磷酸化脱氧胞苷（dC）和脱氧胸苷（dT）。当TK2基因突变导致酶活性缺失时，mtDNA复制受阻，引发进行性肌无力、呼吸衰竭等致命症状。这种被称为TK2缺乏症的罕见病，全球报道不足120例，目前尚无标准治疗方案，患者多在儿童期死亡。

来自美国的研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism》发表了一项突破性研究。他们通过长期随访一名26岁TK2缺乏症女性患者，评估了实验性脱氧核苷组合Doxecitine与Doxribtimine的疗效。该患者10岁发病，25岁开始治疗时已濒临呼吸衰竭。研究采用临床评估结合肌肉活检、mtDNA定量等技术，发现治疗后患者呼吸功能从持续依赖BiPAP改善为仅夜间使用，肌力显著增强，实现了从卧床到辅助行走的跨越。

关键技术方法
研究通过肌肉活检检测线粒体形态异常和mtDNA含量，采用电子显微镜观察线粒体超微结构变化，结合临床症状评分系统量化治疗效果。所有数据收集均通过美国UT Health Houston机构审查委员会批准（IRB # HSC-MS-21-0675），治疗药物由UCB公司提供（IND # 169735）。

背景
TK2缺乏症属于常染色体隐性遗传病，突变导致线粒体核苷酸库失衡。研究强调，虽然TK1和dCK等胞质酶可部分补偿TK2功能，但严重病例仍需外源核苷补充。

病例
患者肌肉活检显示典型"破碎红纤维"和COX阴性纤维，mtDNA含量仅为正常20%。基因检测确诊TK2纯合突变（c.323C>T），符合婴儿型TK2缺乏症表型。

讨论
治疗3年后，患者体重增加8kg，骨密度改善，吞咽功能恢复。研究表明，即使晚期患者，核苷治疗仍能激活残余TK2活性，通过"核苷拯救"途径维持mtDNA合成。

结论与意义
该研究首次证实Doxecitine/doxribtimine对成人TK2缺乏症的长期疗效，突破传统认为该病仅儿童可治的认知。作者Elsbeth Chow等提出，早期干预联合康复治疗可能进一步改善预后，为罕见病治疗策略制定提供新范式。UCB公司正在推进相关临床试验，有望填补TK2缺乏症治疗空白。