补骨脂定通过双重细胞焦亡途径及NK细胞活化抑制肝细胞癌的机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)治疗机制不明的关键问题，揭示了传统中药补骨脂主要成分补骨脂定(Psoralidin)通过ROS/caspase-3/GSDME通路诱导肿瘤细胞焦亡(pyroptosis)，同时经ROS/NLRP3炎症小体/GSDMD途径激活巨噬细胞焦亡并释放IL-1β/IL-18，显著增强自然杀伤(NK)细胞抗肿瘤活性。动物实验证实其显著抑制HCC生长并促进T/NK细胞浸润，为中药抗肿瘤机制研究提供了新范式。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球高发恶性肿瘤，传统治疗面临耐药性和免疫抑制微环境等挑战。补骨脂定作为传统中药补骨脂的主要活性成分，虽已知具有抗肿瘤潜力，但其具体作用机制尚未阐明。中国人民解放军总医院第五医学中心的研究团队在《Molecular Immunology》发表的研究，系统揭示了该成分通过双重细胞焦亡机制协同增强免疫应答的抗HCC新策略。

研究采用细胞活力检测、形态学观察、ROS测定等技术，结合BALB/c小鼠模型。关键发现包括：1）补骨脂定通过诱导线粒体ROS产生激活caspase-3，介导gasdermin E(GSDME)切割引发肿瘤细胞焦亡；2）在巨噬细胞中通过ROS-NLRP3炎症小体-caspase-1轴激活gasdermin D(GSDMD)，促进IL-1β/IL-18分泌；3）细胞因子级联反应显著提升自然杀伤(NK)细胞毒性；4）动物实验证实治疗组肿瘤生长抑制率达47.3%，伴随CD8⁺
T和NK细胞浸润增加。

研究结论部分强调，该发现首次阐明补骨脂定通过"肿瘤细胞直接焦亡"与"免疫细胞间接激活"的双重机制对抗HCC。特别值得注意的是，巨噬细胞焦亡释放的IL-18可促进NK细胞产生干扰素-γ(IFN-γ)，形成正向抗肿瘤循环。讨论部分指出，该研究为中药单体调控肿瘤免疫微环境提供了分子证据，GSDME/GSDMD作为治疗靶点的发现也为HCC联合治疗策略开发指明了新方向。