SAA1缺失通过促进巨噬细胞向修复亚型转化减轻心肌梗死后心脏损伤

本研究针对心肌梗死后炎症过度反应导致心脏损伤的临床难题，通过构建巨噬细胞特异性敲低SAA1的AAV9载体，结合心肌缺血再灌注（I/R）模型，首次揭示SAA1通过激活p38 MAPK信号通路促进M1型巨噬细胞极化，加剧心脏损伤的分子机制。研究发现SAA1缺失可显著改善左室射血分数（64.33±2.35% vs 40.97±8.36%）并缩小梗死面积（93.95±3.79% vs 29.76±17.05%），为靶向调控巨噬细胞极化治疗心肌梗死提供了新靶点。

　　

心血管疾病已成为全球首要死因，其中急性心肌梗死（AMI）因其高致死率和致残率备受关注。尽管再灌注治疗能挽救缺血心肌，但随之而来的炎症风暴却可能造成二次伤害。在这场免疫风暴中，巨噬细胞扮演着双面角色——早期促炎的M1型有助于清除坏死组织，但持续激活会导致心肌纤维化和心功能恶化。如何精准调控巨噬细胞的"善恶转换"，成为心血管领域亟待解决的难题。

血清淀粉样蛋白A1（SAA1）作为急性期反应蛋白，在炎症状态下可飙升千倍，但其在心肌缺血后的作用机制尚属空白。来自黑龙江省自然科学基金资助的研究团队在《Molecular Immunology》发表的研究，首次揭开了SAA1通过p38 MAPK通路操控巨噬细胞极化的神秘面纱。

研究采用多维度技术路线：通过生物信息学分析GSE161427数据集发现SAA1在心肌梗死后的表达特征；构建巨噬细胞特异性敲低（AAV9-F4/80-sh-SAA1）和过表达（AAV9-F4/80-SAA1）的腺相关病毒载体；建立小鼠心肌缺血再灌注模型（每组n=6）；采用免疫荧光、Western blot和qPCR检测巨噬细胞表型转换；体外实验通过siRNA和质粒转染调控骨髓源性巨噬细胞（BMDM）的SAA1表达。

【SAA1表达显著升高】
临床样本显示冠心病合并心梗患者外周血单个核细胞（PBMC）中SAA1蛋白水平显著升高，小鼠模型证实该蛋白在梗死区和脂多糖（LPS）刺激的髓系细胞中特异性富集，而在缺氧心肌细胞和成纤维细胞中几乎不表达。

【基因干预改善心功能】
通过AAV9介导的巨噬细胞特异性SAA1敲除使左室射血分数（LVEF）提升56%，梗死面积缩小68%，同时显著减少梗死区M1型巨噬细胞浸润。机制研究发现SAA1缺失可抑制p38磷酸化，降低TNF-α、IL-6等促炎因子释放。

【p38 MAPK通路的关键作用】
体外实验证实SAA1通过激活p38 MAPK信号促进M1型极化，该效应可被p38抑制剂SB203580逆转。在LPS刺激的BMDM中，SAA1过表达使诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达增加2.1倍，而精氨酸酶-1（Arg-1）下降72%。

这项研究不仅阐明SAA1是巨噬细胞极化的新型调控因子，更创新性地提出"SAA1-p38/MAPK轴"的概念。该发现为心肌梗死后炎症调控提供了双重价值：既可作为预测预后的生物标志物（通过检测PBMC中SAA1水平），又能作为治疗靶点（通过AAV9载体靶向干预）。特别值得注意的是，研究采用的巨噬细胞特异性基因编辑策略避免了全身性免疫抑制的副作用，为临床转化奠定了重要基础。

在讨论部分，作者指出该研究存在样本量较小（临床队列仅6例）的局限性，但通过严谨的动物实验和细胞实验进行了多维度验证。未来研究可进一步探索SAA1在不同巨噬细胞亚群中的时空表达特征，以及其与心肌修复关键因子如VEGF、TGF-β的交互作用。这项由Qi Zhang、Bingxin Li等共同完成的研究，为开发靶向免疫调节的心梗治疗策略开辟了新途径。