揭秘Gpr45在肥胖调控中的关键作用：从孤儿受体到潜在治疗靶点

本研究聚焦G蛋白偶联受体45（Gpr45）在能量平衡调控中的机制，通过构建全球性、条件性和神经元特异性敲除小鼠模型，结合代谢表型分析和化学遗传学技术，揭示Gpr45缺失导致肥胖和食欲亢进，且其作用主要依赖于下丘脑室旁核（PVH）谷氨酸能神经元。该研究为靶向Gpr45开发新型抗肥胖药物提供了理论依据，论文发表于《Molecular Metabolism》。

　　

全球肥胖问题日益严峻，而现有抗肥胖药物如GLP-1受体激动剂虽有效但存在局限性。G蛋白偶联受体（GPCR）作为重要药物靶点，其孤儿受体家族（如Gpr45）的生理功能尚待挖掘。此前研究发现Gpr45可能与能量代谢相关，但其具体作用机制和神经环路基础仍是未解之谜。

美国国立卫生研究院Michael J. Krashes团队通过多维度研究揭示了Gpr45在肥胖调控中的核心作用。研究采用CRISPR-Cas9技术构建了三种转基因小鼠模型：全球性Gpr45敲除、条件性floxed等位基因和Gpr45-CreERT2敲入模型。通过代谢监测、单细胞RNA测序和化学遗传学操控等技术，系统解析了Gpr45的生理功能。

3.1 全球性Gpr45敲除模型的代谢表型
全球敲除小鼠在标准饮食下表现出显著体重增加（较野生型翻倍）、摄食量上升和脂肪量累积，但核心体温和能量消耗无变化。在27℃环境温度下重复实验排除温度应激干扰，证实表型特异性。

3.2 条件性敲除模型的验证
通过Vglut2-ires-Cre和Vgat-ires-Cre工具鼠分别靶向兴奋性和抑制性神经元，发现仅Vglut2⁺
神经元中Gpr45缺失会导致肥胖，而Vgat⁺
神经元敲除无效应。Sim1-Cre介导的下丘脑特异性敲除同样引发代谢异常，提示PVH是关键作用位点。

3.3 PVH特异性调控机制
AAV-Cre介导的PVH区域特异性敲除精确复现了肥胖表型。通过Gpr45-CreERT2小鼠进行神经元操控实验显示：永久性沉默PVH^Gpr45
神经元（TeNT技术）导致快速增重，而持续激活（NaChBac通道）却无减重效果。电生理证实NaChBac能改变神经元兴奋性，包括延长动作电位时程和降低输入阻抗。

3.4 急性激活的食欲抑制作用
化学遗传学（hM3Dq/CNO系统）急性激活PVH^Gpr45
神经元，无论在禁食状态或自由进食条件下，均能显著抑制标准饲料和高脂饮食摄入量，4小时内摄食减少达50%。

该研究首次阐明Gpr45通过PVH谷氨酸能神经元调控能量平衡的双向机制：其信号缺失导致肥胖，而急性激活可强力抑制食欲。这一发现为开发靶向Gpr45的抗肥胖药物提供了新思路，特别是其与现有GLP-1RA药物可能存在的协同效应值得探索。研究同时揭示了神经系统在能量平衡调控中的冗余机制——慢性激活不引起减重可能源于其他促食欲通路的代偿性激活，这种进化保守的特征对设计长期代谢干预方案具有重要启示。