脂肪联接受体激动剂ALY688通过靶向右心室病理重塑预防杜氏肌营养不良小鼠模型的心脏纤维化

本研究针对杜氏肌营养不良（DMD）早期心脏纤维化的腔室特异性病理机制展开探索。研究人员发现D2.mdx 小鼠右心室（RV）和左心房存在特异性纤维化，伴随促炎巨噬细胞（CD11b+ CD45+ CD64+ F4/80+ CCR2+ ）浸润及线粒体相关凋亡。通过短期给予脂肪联接受体激动剂ALY688，成功预防RV纤维化及炎症反应，为DMD心脏并发症治疗提供新靶点。

　　

杜氏肌营养不良（DMD）是一种致命的X连锁遗传病，患者常因进行性心肌纤维化导致心力衰竭。尽管已知心脏受累是主要死因，但不同心腔的病理进展差异及其早期机制仍不明确。更令人困惑的是，传统治疗难以针对性改善心脏特异性损伤。这一领域亟需揭示心脏腔室特异性病理的分子基础，并开发精准干预策略。

针对这一科学难题，研究人员采用D2.mdx
小鼠模型（一种模拟人类DMD病理的动物模型），系统研究了早期心脏病变的腔室差异。通过组织病理学分析发现，年幼小鼠的纤维化仅出现在右心室（RV）和左心房，而左心室（LV）保持相对完好。这种选择性损伤模式提示不同心腔可能存在独特的病理机制。进一步分析显示，RV中促炎巨噬细胞（CD11b⁺
CD45⁺
CD64⁺
F4/80⁺
CCR2⁺
）显著增加，同时伴随肌纤维线粒体功能紊乱和凋亡标志物升高。代谢组学数据表明RV中碳水化合物和脂肪氧化能力下降，这种代谢异常与LV形成鲜明对比。

基于脂肪联接受体（AdipoR）在代谢调节中的已知作用，研究团队测试了肽模拟物ALY688的治疗潜力。令人振奋的是，短期每日给药即能有效预防RV纤维化，减少巨噬细胞浸润，并改善线粒体功能。值得注意的是，左心房纤维化也得到同步改善，表明AdipoR激动可能通过共同通路调控多腔室病变。这些发现发表于《Molecular Metabolism》，为理解DMD心脏病变的时空异质性提供了新视角。

关键技术方法包括：1）使用D2.mdx
小鼠模型模拟人类DMD病程；2）多腔室组织病理学定量分析；3）流式细胞术检测免疫细胞亚群（CD11b⁺
CD45⁺
等）；4）线粒体功能评估；5）代谢组学分析。

研究结果部分：

1. 腔室特异性纤维化模式：组织染色显示4周龄D2.mdx
   小鼠RV胶原沉积增加3倍，而LV无显著变化，提示病变始于特定心腔。
2. 炎症特征差异：RV中CCR2⁺
   巨噬细胞占比达35%，显著高于LV的8%，表明炎症反应具有腔室选择性。
3. 代谢-凋亡轴失调：RV肌纤维显示线粒体膜电位下降40%，伴随ATP产量减少和caspase-3激活，而LV保持相对稳定。
4. ALY688的治疗效应：干预组RV纤维化面积减少72%，巨噬细胞浸润降低65%，且线粒体功能指标恢复至野生型水平。

结论部分强调，该研究首次揭示DMD心脏病变的腔室特异性始于疾病极早期，RV通过独特炎症-代谢耦合机制优先受累。脂肪联接受体激动剂ALY688能跨多靶点干预这一过程，其作用不仅限于代谢调节，还包括抑制先天免疫激活。这一发现为开发DMD心脏保护疗法提供了两重突破：一是确立腔室特异性病理作为治疗新考量，二是验证AdipoR激动作为多效性干预策略。未来研究需进一步阐明ALY688是否对晚期纤维化有逆转作用，以及其在其他肌营养不良模型中的普适性。