靶向促甲状腺激素受体的64 Cu标记抗体在甲状腺癌免疫PET成像中的临床前研究

针对晚期甲状腺癌缺乏有效诊疗靶点的问题，研究人员开发了靶向促甲状腺激素受体(TSHR)的64 Cu标记抗体([64 Cu]Cu-NOTA-TSHR-Ab)。该探针展现出4.74 nM的高亲和力，在双肿瘤模型小鼠中实现TSHR+ 肿瘤特异性富集(SUVmax 达4.09)，较[18 F]FDG更具优势，为TSHR靶向诊疗提供了新型分子工具。

　　

甲状腺癌作为内分泌系统常见恶性肿瘤，晚期患者常面临传统治疗手段失效的困境。尽管促甲状腺激素受体(Thyroid-Stimulating Hormone Receptor, TSHR)在甲状腺组织中高度特异性表达，但针对该靶点的精准影像诊断技术仍属空白。现有[¹⁸
F]FDG PET成像因缺乏靶向性，难以区分肿瘤的分子特征。这一临床需求催生了靶向TSHR的新型分子探针研发需求。

研究人员通过将人源化抗TSHR抗体K1-70与铜-64(⁶⁴
Cu)螯合，成功制备[⁶⁴
Cu]Cu-NOTA-TSHR-Ab探针。该探针展现出46.89%的放射化学产率和>212 GBq/μmol的比活度。采用THJ529T^TSHR+
/THJ529T^WT
双肿瘤模型小鼠，通过小动物PET/CT系统进行多时间点(1-48小时)动态扫描，结合离体生物分布分析和免疫组化验证，系统评估了探针性能。

关键实验技术
研究采用重组抗体放射性标记技术制备探针，通过流式细胞术和放射配体结合实验测定TSHR结合特性。建立人源甲状腺癌PDX模型进行体内外验证，运用小动物PET/CT进行纵向成像，采用HPLC分析探针稳定性，并通过竞争性结合实验评估靶向特异性。

研究结果

1. 探针特性分析
   [⁶⁴
   Cu]Cu-NOTA-TSHR-Ab对TSHR⁺
   细胞显示4.74 nM的K_d
   值和0.92 nM的K_i
   值，证实其高亲和力与特异性。

2. 体内靶向性验证
   PET成像显示TSHR⁺
   肿瘤在18-48小时持续富集探针(SUV_max
   3.63-4.09)，显著高于野生型肿瘤(p<0.01)。25 μg冷抗体共注射可降低肝脾本底信号40-60%。

3. 临床相关性验证
   对比[¹⁸
   F]FDG PET，[⁶⁴
   Cu]Cu-NOTA-TSHR-Ab对微小转移灶(<3 mm)检出率提高3倍，且与TSHR免疫组化评分呈强相关(r=0.89)。

结论与意义
该研究首次证实TSHR靶向免疫PET在甲状腺癌分子分型中的应用价值。[⁶⁴
Cu]Cu-NOTA-TSHR-Ab优异的靶向性和药代动力学特性，为TSHR靶向放射配体治疗(如¹⁷⁷
Lu标记衍生物)奠定了基础。发表于《Molecular Pharmaceutics》的这项成果，推动了甲状腺癌精准医学从诊断到治疗的闭环发展。