终纹床核VGluT3神经元通过GABA能传递抑制蔗糖摄入的神经机制研究

本研究揭示了终纹床核(BNST)中表达囊泡谷氨酸转运体3(VGluT3)的神经元通过共表达囊泡GABA转运体(VGaT)向弓状核(ARC)和室旁核(PVN)传递抑制性信号，在饱食状态下特异性抑制蔗糖摄入的神经环路机制。研究人员通过分子标记、逆行示踪、离体电生理和在体光遗传学技术，首次发现这类双递质神经元主要发挥GABA能抑制作用，为摄食行为的负向调控提供了新靶点，相关成果发表于《Molecular Metabolism》。

　　

在神经科学领域，摄食行为的神经调控机制始终是研究热点。尽管下丘脑的经典摄食调控环路已被广泛研究，但更高级脑区如终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis, BNST)如何整合代谢信号与奖赏信息仍存在知识空白。特别令人困惑的是，某些同时表达谷氨酸和GABA标记物的神经元在摄食行为中扮演何种角色？这些神经元是否通过递质共传递实现精细调控？这些问题对理解肥胖等代谢疾病的神经基础具有重要意义。

发表在《Molecular Metabolism》的研究通过多学科方法系统解析了BNST中表达囊泡谷氨酸转运体3(vesicular glutamate transporter 3, VGluT3)的神经元功能。研究团队采用分子标记技术确定这类神经元在BNST前内侧部的特异性分布，通过逆行示踪揭示其向下丘脑弓状核(arcuate nucleus, ARC)和室旁核(paraventricular nucleus, PVN)的投射模式。离体脑片电生理结合光遗传学证实，尽管共表达VGluT3和囊泡GABA转运体(vesicular GABA transporter, VGaT)，这些神经元主要释放GABA而非谷氨酸。在体钙成像显示其在饱食状态下的蔗糖摄入过程中活动增强，而光遗传学激活则能在禁食状态下特异性抑制蔗糖摄入，但不影响焦虑样行为或位置偏好。

关键技术包括：(1) VGluT3-Cre转基因小鼠模型构建；(2) 逆行示踪病毒注射至ARC/PVN；(3) 离体全细胞膜片钳记录突触传递特性；(4) 光纤光度法记录神经元钙信号；(5) 多范式光遗传学行为调控。实验使用成年小鼠，所有操作符合动物伦理规范。

VGluT3神经元在BNST中的分子特征
免疫荧光和原位杂交显示VGluT3⁺
神经元集中分布于BNST前内侧亚区，与伏隔核同类神经元存在分子差异。单细胞qPCR证实其共表达VGluT3和VGaT mRNA，提示双递质传递潜能。

VGluT3神经元的投射模式
通过ARC/PVN注射逆行示踪剂，发现约60% BNST VGluT3⁺
神经元单投射至PVN，30%单投射至ARC，10%存在双侧投射。突触素免疫标记证实其在靶区的突触终末。

功能性神经递质传递
离体电生理显示光激活BNST VGluT3⁺
纤维在ARC/PVN诱发快速抑制性突触后电流，该效应可被GABA_A
受体拮抗剂阻断。仅在ARC中检测到少量谷氨酸能共传递(发生率<5%)。

在体活动与行为调控
光纤记录显示神经元活动在饱食小鼠的蔗糖舔食时相显著增强。光遗传学激活使禁食小鼠的蔗糖摄入量下降40%，但提前刺激不影响初始摄食动机。这种抑制具有刺激参数依赖性，10Hz脉冲最有效。

行为特异性验证
在新奇抑制摄食、高架十字迷宫和开放旷场测试中，VGluT3⁺
神经元激活不改变焦虑指标。实时位置偏好实验显示中性价效应，排除了奖赏/厌恶系统的直接参与。

该研究首次阐明BNST VGluT3⁺
神经元通过GABA能投射动态调控蔗糖摄入的神经机制。这些发现拓展了对摄食行为神经环路的认识：(1) 揭示BNST前内侧区存在功能特异的摄食抑制性神经元亚群；(2) 阐明双递质标记神经元在实际功能中可能以单一递质为主导；(3) 提供"状态依赖型"摄食调控的新范例——仅在代谢需求(禁食)与感觉输入(味觉)同时存在时发挥作用。这些发现为开发针对病理性摄食障碍的精准神经调控策略提供了理论依据，特别对糖类物质过度摄入相关的代谢疾病具有潜在治疗意义。