靶向CD25的177 Lu标记抗体在淋巴瘤放射免疫治疗中的突破性研究

本研究针对CD25阳性淋巴瘤的治疗难题，开发了基于点击化学的177 Lu标记抗CD25抗体（177 Lu-CD25 Ab）。通过高效预标记DOTA-PEG4 -tetrazine与TCO-PEG3 -maleimide修饰抗体的特异性结合，实现了>99%放射化学纯度及77.6%免疫反应活性。动物实验显示该抗体可显著抑制SUDHL1淋巴瘤生长（肿瘤摄取7.1±1.6%ID/g），并使61天内肿瘤完全消退，为CD25靶向治疗提供了新策略。

　　

淋巴瘤治疗领域长期面临靶向性不足和毒副作用大的挑战，尤其对于表达白细胞介素-2受体α链（CD25/IL-2Rα）的T细胞淋巴瘤，现有疗法效果有限。CD25作为激活T细胞和淋巴瘤细胞的表面标志物，其过度表达为靶向治疗提供了可能，但传统抗体药物难以实现精准杀伤。放射免疫治疗（Radioimmunotherapy, RIT）通过将放射性核素与抗体结合，可同时发挥靶向性和辐射杀伤优势，然而现有技术存在标记效率低、体内稳定性差等问题。

为解决这些关键问题，研究人员开发了新型¹⁷⁷
Lu标记抗CD25抗体。该研究首先通过TCO-PEG₃
-maleimide对抗体进行定点修饰（每个抗体连接1.89个分子），再与预标记¹⁷⁷
Lu的DOTA-PEG₄
-tetrazine通过点击化学高效偶联。所得¹⁷⁷
Lu-CD25 Ab具有707.9±271.5 MBq/mg比活度，血清中稳定存在7天以上。体外实验证实其对SUDHL1细胞的摄取可被未标记抗体完全阻断，并呈现剂量依赖性细胞杀伤。

放射标记与表征
采用高温预标记策略将¹⁷⁷
Lu与DOTA-PEG₄
-tetrazine结合，再与TCO修饰抗体在温和条件下反应。产物经HPLC验证放射化学纯度>99%，体外免疫反应活性达77.6%。

体内分布与靶向性
SUDHL1移植瘤模型显示，¹⁷⁷
Lu-CD25 Ab在肿瘤组织摄取达7.1±1.6%ID/g（第5天），显著高于其他器官。未标记抗体预处理可使肿瘤摄取降低66.7%，证实CD25特异性靶向。

治疗效果评估
单次18.5 MBq剂量使肿瘤完全消退并维持至第61天，而对照组肿瘤体积超过2000 mm³
。治疗组标准化生长率（109.9±73.5 mm³
）较对照组（1053.9±151.1 mm³
）显著降低（p<0.001），生存期明显延长。

机制与安全性
肿瘤组织检测到PARP1剪切片段，提示凋亡激活。血液毒性表现为可逆性血细胞减少（17-21天达最低值，24-31天恢复），肝肾功能未见异常。

该研究创新性地将点击化学应用于CD25靶向放射免疫治疗，证实¹⁷⁷
Lu-CD25 Ab具有高效肿瘤靶向性和显著治疗效果。其独特的预标记策略解决了传统方法标记效率低的问题，而可逆的血液毒性为临床转化提供了安全窗口。这项发表于《Molecular Pharmaceutics》的工作为CD25阳性淋巴瘤患者提供了潜在治愈性疗法，也为其他受体靶向的放射免疫药物开发提供了技术范式。