新型PSMA靶向放射性核素治疗工程化抗体平台的理性设计与临床前验证

为解决前列腺癌治疗中现有小分子和抗体载体在药代动力学与毒性方面的局限性，研究人员通过生物工程改造临床验证抗体HuJ591，开发出兼具快速清除特性和高肿瘤靶向性的新型全抗体结构。该研究成功构建了消除FcRn循环功能的人源化PSMA靶向抗体，经64 Cu标记的临床前成像证实其能在3天内实现快速血液清除，为降低放疗系统性暴露提供了创新解决方案。

　　

前列腺癌作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，现有疗法面临严峻挑战。尽管前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性核素治疗已取得进展，但传统小分子载体存在非特异性蓄积，而抗体载体则因长循环时间导致血液毒性。这一矛盾促使科学家寻求兼具两者优势的新型递送系统。

发表在《Molecular Pharmaceutics》的研究通过理性设计改造临床验证抗体HuJ591，构建了消除新生儿Fc受体（FcRn）循环功能的全长IgG抗体。研究团队采用抗体工程技术保留HuJ591的稳定性和PSMA结合特性，同时引入突变消除FcγR结合能力。通过⁶⁴
Cu标记进行MicroPET/CT成像，系统评估了改造后抗体的体内分布特征。

在技术方法层面，研究主要运用：1）抗体人源化与Fc区工程化改造；2）⁶⁴
Cu-DOTA放射性标记；3）体外结合实验（包括表面等离子共振和细胞结合试验）；4）荷瘤小鼠MicroPET/CT动态成像；5）离体生物分布定量分析。

研究结果显示：

1. 抗体工程化设计：成功获得保留亲本抗体可变区、去除FcRn结合位点的突变体，体外实验证实其PSMA结合活性与HuJ591相当（K_D
   =0.3 nM）。
2. 药代动力学特征：改造抗体在正常小鼠体内半衰期缩短至23小时（野生型为240小时），且肝脏摄取降低40%。
3. 肿瘤靶向性：在22Rv1-PSMA荷瘤模型中，肿瘤摄取达12.5%ID/g（注射后72小时），肿瘤/血液比达25:1。
4. 安全性特征：肾脏放射性滞留较传统抗体降低60%，骨髓剂量估算值减少3倍。

该研究突破性地实现了抗体载体"快进快出"的特性转变，其创新性体现在：1）首次将FcRn消除策略应用于放射性抗体设计；2）通过单次注射实现72小时治疗窗口；3）工业级哺乳动物表达系统产量达2g/L。这些发现为实体瘤靶向放疗提供了新范式，特别对需重复给药的治疗方案具有重要价值。讨论部分指出，该平台可适配¹⁷⁷
Lu、²²⁵
Ac等多种治疗性核素，其模块化设计更可拓展至其他肿瘤相关抗原，代表着下一代放射性药物载体的发展方向。