基于Macrotermes bellicosus与Curcuma longa肽段偶联靶向TNFSF15治疗肠易激综合征的创新策略

本研究针对肿瘤坏死因子超家族成员15（TNFSF15）介导的肠易激综合征（IBD）炎症难题，通过计算生物学方法筛选白蚁（Macrotermes bellicosus）与姜黄（Curcuma longa）来源的活性肽段，结合50S核糖体蛋白L7/L12佐剂，开发靶向疗法。研究鉴定出8种高抗原性肽段，分子对接显示其与TNFSF15结合能达-9.4 kJ/mol，免疫模拟证实可激发IgM/IgG反应，为IBD精准治疗提供新思路。

　　

肠易激综合征（IBD）作为全球范围内难以攻克的慢性炎症性疾病，其发病机制与肿瘤坏死因子超家族成员15（TNFSF15）的异常激活密切相关。TNFSF15通过激活死亡受体3（DR3）介导NF-κB和MAPK信号通路，促进Th1/Th17细胞分化，导致肠道黏膜屏障破坏和细胞因子风暴。尽管现有生物制剂如抗TNF-α抗体已用于临床，但存在响应率低、副作用显著等问题。这一困境促使科研人员将目光转向自然界——白蚁（Macrotermes bellicosus）的免疫调节肽与姜黄（Curcuma longa）的抗炎成分可能成为突破点。

由Princess Nourah bint Abdulrahman University和King Faisal University联合团队开展的本研究，创新性地采用计算生物学方法，将两种生物活性肽与50S核糖体蛋白L7/L12佐剂偶联，构建靶向TNFSF15的智能疗法。通过GTEx数据库分析发现TNFSF15在结肠（中位TPM 3.178）和小肠（1.579 TPM）高表达；STRING蛋白互作网络揭示其与IL-6、TNF-α等炎症因子的强关联。从UniProt获取的20种肽段经BIOPEP-UWM评估显示，8种肽段抗原性评分>0.5，其中4种存在潜在致敏性。

关键实验技术

1. 基于GTEx Portal的TNFSF15组织表达谱分析
2. 使用ClusPro进行分子对接（结合能-9.4 kJ/mol）
3. 通过C-ImmSim SERVER模拟IgM/IgG免疫应答
4. MD Web Server完成100ns分子动力学验证

TNFSF15表达分析
研究团队通过GTEx数据库绘制TNFSF15表达图谱，发现其在消化道组织呈梯度分布：结肠脾曲（4.212 TPM）>乙状结肠（3.178）>回肠末端（1.579），与IBD病变部位高度吻合。

分子对接与动力学验证
trROSETTA构建的肽段-TNFSF15复合物显示，源自M. bellicosus的MBP-3肽通过氢键与TNFSF15的Glu¹⁵⁶
和Arg¹⁸⁹
形成稳定结合，分子动力学模拟证实该复合物RMSD<2?。

免疫模拟结果
C-ImmSim预测显示，L7/L12佐剂使肽段抗原呈递效率提升3倍，第14天IgG1滴度达12,500（未佐剂组仅4,200），证实其可打破TNFSF15介导的免疫耐受。

讨论与结论
该研究首次实现昆虫与植物肽段的智能偶联，其创新性体现在三方面：1) 通过50S核糖体蛋白L7/L12佐剂克服肽类药物半衰期短的缺陷；2) 计算预测与实验验证相结合，将研发周期缩短60%；3) 双源肽段协同作用——M. bellicosus肽抑制Th17分化，C. longa肽阻断NF-κB核转位。值得注意的是，4种致敏肽需通过丙氨酸扫描突变进一步优化。这项发表于《Molecular Immunology》的成果，为开发第三代IBD靶向药物奠定理论基础，尤其对TNFSF15高表达的亚洲人群（风险等位基因频率达0.38）具有重要临床价值。