SF1神经元中JNK1通过甲状腺激素中枢作用调控肝脏脂质代谢的机制研究

本研究针对下丘脑SF1神经元中c-Jun N末端激酶1（JNK1）在能量代谢中的调控作用展开，通过构建Sf1Cre /Jnk1fl/fl 条件性敲除小鼠模型，首次揭示JNK1通过介导甲状腺激素（T3）中枢作用调控肝脏脂质代谢和冷适应反应，为代谢性疾病治疗提供新靶点。

　　

随着肥胖及相关代谢性疾病全球流行，探索中枢神经系统对能量代谢的调控机制成为研究热点。下丘脑作为代谢调控中枢，其腹内侧核（VMH）中表达类固醇生成因子1（SF1）的神经元通过交感/副交感神经系统协调外周器官功能。然而，VMH中应激感受器c-Jun N末端激酶1（JNK1）在SF1神经元中的特异性作用尚未阐明，尤其对甲状腺激素（T3）中枢作用的调控机制存在知识空白。

为解决这一关键问题，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学的研究团队在《Molecular Metabolism》发表重要成果。研究通过构建SF1神经元特异性JNK1敲除小鼠（Sf1^Cre
/Jnk1^fl/fl
），结合代谢表型分析、冷刺激实验和中枢T3给药等手段，首次揭示JNK1在SF1神经元中通过双重通路调控肝脏脂质代谢与适应性产热的关键作用。

研究采用以下关键技术：1）Cre-loxP系统构建神经元特异性敲除模型；2）间接 calorimetry（代谢笼）分析能量代谢；3）高效液相色谱（HPLC）检测脂肪组织神经递质；4）红外热成像评估棕色脂肪（BAT）产热；5）油红O染色定量肝脏脂质沉积。

3.1 模型构建与验证
通过td-Tomato报告基因证实Cre重组酶在VMH的特异性表达，免疫荧光和qPCR显示JNK1蛋白与mRNA在SF1神经元中被有效敲除，而相邻弓状核（ARC）未受影响。

3.2 代谢表型特征
Sf1^Cre
/Jnk1^fl/fl
小鼠体重显著降低但体长正常，伴随糖耐量改善（GTT AUC降低21%）和肝脏甘油三酯减少40%。值得注意的是，高脂饮食（HFD）喂养未引发代谢保护效应，提示JNK1在生理状态下的特异性调控。

3.4-3.5 温度与葡萄糖调控
虽然基础BAT产热和UCP1蛋白水平无变化，但冷暴露14.5小时后敲除小鼠体温调节能力丧失（P=0.0005），死亡率达50%。同时，胰岛素敏感性（ITT）下降与肝脏糖异生（PTT）正常形成鲜明对比，表明JNK1通过独立通路调控糖脂代谢。

3.8 T3中枢作用机制
中枢给予T3后，野生型小鼠出现典型肝脂沉积增加（油红O染色+35%）和BAT产热增强，而敲除小鼠仅保留BAT反应。这首次证明SF1神经元中JNK1选择性介导T3的肝脏效应，其机制与AMPK-ER应激-BAT轴相互独立。

该研究突破性地揭示了下丘脑SF1神经元通过分子通路"分流器"机制：JNK1特异性调控副交感神经驱动的肝脂代谢，而AMPK主导交感神经介导的BAT产热。这种双轨制调控不仅解释了T3中枢作用的器官特异性，更为代谢综合征（如MASLD）的治疗提供了精准靶点——选择性抑制VMH中JNK1可改善肝脂沉积而不影响产热防御。研究还提出"代谢燃料调度"新概念，阐明寒冷环境下中枢协调肝脂动员与BAT耗能的生理学基础。

值得注意的是，JNK1在AgRP与SF1神经元中呈现相反代谢调控模式，提示下丘脑核团特异性是开发神经代谢药物的关键考量。未来研究需解析SF1神经元亚群是否分别调控SNS/PSNS输出，以及JNK1上游效应分子如何整合营养与激素信号。这些发现为理解"脑-肝对话"的神经机制奠定了里程碑式基础。