IL-6调控性别和饮食依赖的昼夜节律与代谢平衡：揭示免疫-代谢-生物钟交叉对话新机制

本研究针对IL-6（白细胞介素-6）如何整合免疫、代谢与昼夜节律的性别差异这一科学难题，通过构建IL6基因敲除小鼠模型，结合高脂饮食（HFD）和时间限制喂养（TRF）干预，系统解析了IL-6通过调控SCN（视交叉上核）VIP（血管活性肠肽）信号和食物可诱导振荡器（FEO）介导的代谢-节律偶联机制。研究发现IL-6缺失导致雄性小鼠光驱动节律受损和代谢失调，而雌性则表现出更强的节律韧性但HFD下易感性增加，为代谢综合征和昼夜节律紊乱的性别差异化治疗提供了新靶点。

　　

昼夜节律紊乱与代谢疾病的关系是当前生命科学领域的研究热点，但免疫因子如何参与这一过程仍存在大量未知。尤其令人困惑的是，男性和女性在代谢疾病发病率和昼夜节律稳定性上存在显著差异，这种性别二态性背后的分子机制亟待阐明。白细胞介素-6（IL-6）作为一种多效性细胞因子，既参与免疫调节又影响能量代谢，还能调控核心生物钟组件，但其在整合这些过程中的作用尚不明确。更关键的是，IL-6的昼夜分泌模式是否以及如何通过性别特异性方式影响代谢-节律的交叉对话，这一科学问题尚未得到系统解答。

来自中国的研究团队通过构建IL6基因敲除（KO）小鼠模型，结合多维度表型分析，揭示了IL-6作为生物钟-代谢可塑性的关键调节因子，以性别和饮食依赖的方式塑造昼夜节律稳定性与代谢稳态的平衡关系。这项发表在《Molecular Metabolism》的研究不仅阐明了IL-6在食物 anticipatory activity（FAA，食物预期活动）调控中的新作用，还为开发针对代谢紊乱的chronotherapy（时间疗法）提供了理论依据。

研究人员主要运用了四种关键技术方法：1）通过跑轮行为监测系统分析SCN介导的昼夜节律；2）采用间接 calorimetry（热量测定）系统同步检测能量代谢（EE）、呼吸商（RQ）和自发活动（LA）；3）利用Western blotting和免疫荧光技术检测肌肉、肝脏和下丘脑组织中clock gene（时钟基因）和IL-6信号通路组分；4）通过液相色谱-串联质谱法定量循环性类固醇激素水平。所有实验均在6-7月龄的雌雄IL6KO和野生型小鼠中进行，分别设置标准饮食（STD）和高脂饮食（HFD）组。

2.1. IL6缺失对小鼠昼夜运动活动的性别特异性影响
通过LD（光暗循环）、DD（持续黑暗）和rLD（重新 entrainment 光暗循环）实验发现，IL6KO雄性在LD条件下表现出节律强度减弱和VIP水平降低，而雌性则在DD条件下更易受损。这表明IL-6通过调节SCN的VIP表达以性别依赖的方式维持节律稳定性。

2.2. STD条件下IL6KO小鼠代谢周期的性别特异性紊乱
代谢笼分析显示，IL6KO两性均出现自发活动和能量消耗减少，但雄性表现出更显著的昼夜节律参数紊乱（如EE周期延长和acrophase提前），而雌性通过降低摄食量维持代谢-节律协调。激素检测发现雌性IL6KO小鼠 progesterone（孕酮）水平特异性升高，提示激素补偿机制。

2.3. 禁食诱导的组织特异性生物钟和IL-6信号应答
在24小时禁食条件下，肌肉组织中IL-6振荡峰值出现在ZT14（昼夜节律时间14点），伴随IL6R（IL-6受体）和pSTAT3（磷酸化信号转导和转录激活因子3）节律性丧失，而肝脏IL-6峰值转移至ZT6。这种组织特异性相位重置表明IL-6协调不同器官应对能量危机的时间程序。

2.4. IL-6缺失驱动TRF应答的性别依赖性行为代谢适应
在6小时（RF6h）和4小时（RF4h）TRF范式下，IL6KO雄性表现出FAA增强但夜间活动减少，而雌性则维持更强的FAA持续性。代谢分析揭示雌性通过提高日间碳水化合物利用（RQ增加）实现能量平衡，显示更强的代谢灵活性。

2.5. TRF适应中IL-6信号的动态调控
RNA测序数据显示，TRF使肌肉IL6R维持昼夜节律优先于摄食信号，而雌性IL6KO小鼠肌肉pSTAT3在摄食后代偿性升高。这种性别特异的STAT3激活模式提示IL-6缺失时雌性保留更强的信号通路重编程能力。

2.6-2.8. HFD条件下的性别二态性表型
HFD暴露后，IL6KO雄性出现严重代谢失同步（EE周期紊乱和RQ acrophase延迟），而雌性主要表现为节律强度减弱但代谢参数相对稳定。值得注意的是，雌性IL6KO小鼠SCN的VIP表达异常升高却未能挽救节律缺陷，揭示HFD下两性采取不同的生存策略：雄性优先维持行为节律而牺牲代谢灵活性，雌性则相反。

这项研究通过多系统整合分析，确立了IL-6作为连接免疫、代谢和生物钟三大系统的核心枢纽。其最突出的发现在于揭示了IL-6通过双重机制调控生理稳态：在SCN层面通过VIP维持节律强度，在外周组织通过STAT3协调代谢适应。性别差异的解析尤为关键——雌性凭借更高的生物钟可塑性和激素补偿能力（如progesterone上调）抵抗代谢应激，而雄性更依赖IL-6-VIP轴维持节律-代谢偶联。

这些发现对代谢疾病治疗具有重要启示：首先，靶向IL-6信号的干预措施需考虑性别特异性，例如在女性中联合progesterone通路可能增强疗效；其次，TRF作为非药物干预手段，其效果可能通过调节IL-6介导的FEO活性来优化；最后，研究提出的"节律韧性-代谢灵活性"权衡模型为理解个体化疾病易感性提供了新框架。未来研究可进一步探索IL-6与ERα-STAT3-Cited1轴（雌激素受体α-STAT3-CBP/p300相互作用蛋白轴）的交叉作用，以及时间依赖性IL-6调控在chronotherapy中的应用潜力。