脂肪组织重塑中Tetraspanin7（TSPAN7）调控代谢健康的作用机制研究

本研究针对肥胖相关代谢紊乱的分子机制，通过构建脂肪组织特异性Tspan7基因敲除和过表达小鼠模型，结合人类脂肪干细胞（hADSCs）实验，揭示了TSPAN7通过调控脂滴形成和脂肪分布（如降低内脏/皮下脂肪比e(g)WAT/iWAT），改善胰岛素敏感性和支链氨基酸（BCAA）代谢的关键作用，为代谢综合征治疗提供了新靶点。

　　

论文解读

研究背景

肥胖及其引发的代谢综合征（如胰岛素抵抗、2型糖尿病）已成为全球健康挑战。脂肪组织分布异常，尤其是内脏脂肪（visceral fat）过度堆积，是代谢紊乱的核心因素。然而，调控脂肪分布的关键分子机制尚不明确。Tetraspanin7（TSPAN7）作为四跨膜蛋白家族成员，既往研究多聚焦于其在免疫和肿瘤中的作用，但其在代谢调控中的功能仍是空白。前期基因筛查发现TSPAN7与体重负相关，但机制未明。

研究设计与方法

研究人员通过构建脂肪组织特异性Adipoq-Cre介导的Tspan7敲除（KO）和过表达（OE）小鼠模型，结合人类脂肪源性干细胞（hADSCs）的基因干预实验，系统评估了TSPAN7对代谢表型的影响。关键技术包括：

1. 动物模型：采用loxP-floxed Tspan7^flox/flox
   小鼠与Adipoq-Cre杂交，实现脂肪组织特异性基因修饰；
2. 多组学分析：通过蛋白质组学（SWATH技术）和转录组学（RNA-seq）筛选TSPAN7下游靶点；
3. 代谢评估：包括葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素耐量试验（ITT）及血浆代谢物（BCAA、甘油三酯等）检测；
4. 细胞实验：hADSCs中shRNA敲低和过表达TSPAN7，结合免疫荧光定位（如线粒体标记ATP5A、脂滴标记PLIN1）。

研究结果

3.1 Tspan7表达与代谢状态相关
高脂饮食（HF）和肥胖倾向小鼠（如C57BL/6N）的脂肪组织Tspan7表达显著降低，而代谢健康的 germ-free 小鼠则表达升高，提示TSPAN7可能是能量平衡的“传感器”。

3.2 TSPAN7调控脂滴动态
KO小鼠脂肪细胞体积减小，且hADSCs中TSPAN7敲低导致“甜甜圈状”脂滴（小脂滴聚集）。蛋白质组学发现TSPAN7下调脂滴相关蛋白（如PLIN1、LIPE）和线粒体代谢酶（如FASN、ACACB）。

3.3 BCAA代谢的关键作用
KO小鼠脂肪和肝脏中支链α-酮酸脱氢酶复合体亚基B（BCKDHB）表达升高，伴随血浆BCAA水平降低，提示TSPAN7通过调节BCAA分解改善胰岛素敏感性。

3.4 脂肪分布重塑
KO小鼠内脏脂肪（eWAT/gWAT）积累减少，皮下脂肪（iWAT）比例增加，且eWAT/iWAT比值与胰岛素敏感性呈负相关。这种分布变化在两种KO模型（靶向exon 2和exon 5）中均一致。

3.5 系统性代谢改善
KO小鼠在HF喂养后血糖、胰岛素升高幅度更低，且胰岛素抑制脂解的作用增强（血浆游离甘油释放减少），表明TSPAN7缺失可缓解代谢压力下的脂代谢紊乱。

结论与意义

本研究首次阐明TSPAN7通过双重机制调控代谢健康：

1. 细胞层面：通过脂滴-线粒体互作（如PLIN1、BCKDHB）协调脂肪存储与分解；
2. 组织层面：促进皮下脂肪扩张，减轻内脏脂肪负担，从而改善全身胰岛素敏感性和BCAA代谢。

这一发现为“代谢健康型肥胖”（MHO）和“瘦型代谢异常”（MONW）的分子分型提供了新依据，并提示靶向脂肪组织TSPAN7可能是治疗代谢综合征的新策略。未来需进一步探索TSPAN7如何通过脂肪组织与肝脏、肌肉的器官间通讯调控全身代谢。