LncRNA SNHG12通过调控TGF-β/Smad2/3信号通路促进结直肠癌EMT及转移的分子机制研究

本研究聚焦结直肠癌（CRC）的高转移性难题，揭示了长链非编码RNA SNHG12通过激活TGF-β/Smad2/3信号通路驱动上皮-间质转化（EMT）的关键作用。研究人员通过生物信息学筛选、体外细胞实验（CCK8、Transwell等）和裸鼠模型证实，SNHG12通过上调TGF-β/p-Smad2/3促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭，其敲除可显著抑制肿瘤生长。该发现为CRC预后评估和靶向治疗提供了新思路。

　　

结直肠癌（CRC）作为消化系统高发恶性肿瘤，其高转移率和复杂发病机制一直是临床治疗的瓶颈。尽管近年来治疗手段有所进步，但患者预后仍不理想，这背后隐藏着哪些分子开关？尤其当研究发现上皮-间质转化（EMT）——这个让癌细胞获得"变形迁移"能力的关键过程——与CRC转移密切相关时，科学家们将目光投向了调控EMT的神秘分子：长链非编码RNA（lncRNA）。在众多候选分子中，SNHG12因其在多种癌症中的促癌作用脱颖而出，但其在CRC中如何精确调控EMT仍是一团迷雾。

哈尔滨医科大学附属第二医院的研究团队在《Molecular Immunology》发表的研究解开了这个谜团。他们发现SNHG12如同一个"分子开关"，通过激活TGF-β/Smad2/3信号通路，驱动CRC细胞发生EMT过程。研究首先通过生物信息学分析GSE22598和GSE17538数据集，锁定SNHG12与靶基因GOLT1B的关联及其预后价值；随后构建SNHG12敲除的HCT-116细胞模型，结合CCK8增殖实验、流式细胞术检测凋亡、划痕实验和Transwell侵袭实验等系列功能验证；最后通过裸鼠皮下成瘤实验和TGF-β过表达挽救实验，在体内外多层次验证机制。

SNHG12靶向GOLT1B并预测CRC预后
生物信息学分析显示SNHG12在CRC组织中显著高表达，与患者不良预后相关。通过starbase数据库预测到99个潜在靶mRNA，最终筛选出GOLT1B作为关键下游分子。临床样本qRT-PCR证实SNHG12和GOLT1B在CRC组织和HCT-116细胞中同步高表达。

SNHG12调控HCT-116细胞恶性表型
敲除SNHG12后，细胞增殖（48h存活率下降）、克隆形成能力显著减弱，而凋亡率升高至18.82%（对照7.19%），Caspase 3表达上调。Transwell实验显示侵袭细胞数减少，划痕实验证实迁移能力被抑制，表明SNHG12是维持CRC细胞恶性行为的关键因子。

SNHG12通过TGF-β/Smad2/3通路调控EMT
机制研究发现，SNHG12敲除导致EMT标志物E-cadherin表达升高，N-cadherin和Vimentin降低。Western blot显示TGF-β、p-Smad2/Smad2和p-Smad3/Smad3磷酸化水平显著下降，提示该通路被抑制。

TGF-β过表达逆转SNHG12敲除效应
引入外源TGF-β后，原本因SNHG12敲除而受抑的细胞增殖、迁移和侵袭能力明显恢复，凋亡率回落，证实TGF-β是该通路的核心效应分子。

体内实验验证促癌作用
裸鼠模型中，SNHG12敲除组肿瘤体积和重量显著减小。HE染色显示肿瘤细胞排列紊乱程度减轻，免疫组化检测到GOLT1B表达下降，Western blot再次验证EMT标志物和TGF-β/Smad2/3通路蛋白的变化趋势与体外实验一致。

这项研究首次系统阐明了SNHG12-TGF-β/Smad2/3-EMT轴在CRC转移中的级联调控机制。不仅解释了为何SNHG12高表达患者预后较差——因为它持续激活促转移通路，更重要的是为临床提供了双重价值：一方面，SNHG12可作为预后生物标志物；另一方面，针对该通路的干预（如SNHG12抑制剂联合TGF-β拮抗剂）可能成为遏制CRC转移的新策略。研究团队特别指出，虽然目前样本量有限，但体内外实验的一致性增强了结论的可靠性。未来需要扩大临床队列，并探索SNHG12上游调控机制，以完善该分子网络的临床应用转化路径。