肌肉糖原合成酶缺乏症（GSD0B）的临床表型拓展与生化机制解析

本研究针对罕见代谢疾病糖原贮积病0b型（GSD 0b）的临床异质性与分子机制展开探索。西班牙研究团队通过临床评估、肌肉活检及多组学分析，首次报道携带GYS1基因c.678+1G>A双等位致病变异的成人型肌病病例，揭示该变异导致外显子4跳跃及糖原合成酶（GS）蛋白水平严重降低，进而引发糖原降解（PHKA1/PHKB/PHKG1/AGL）与糖酵解（PFKM/PKM1/pPDHE）通路代偿性下调，并驱动代谢向氧化途径转变。研究成果发表于《Molecular Genetics and Metabolism》，为GSD 0b的精准诊疗提供新依据。

　　

糖原贮积病（Glycogen Storage Diseases, GSDs）是一组因糖原代谢酶缺陷引发的遗传性疾病，其中糖原合成酶缺乏症（GSD 0）因组织特异性分为肝型（GSD 0a）和肌型（GSD 0b）。GSD 0b由GYS1基因突变导致，此前仅报道7例且多为儿童期猝死或心肌病，直至2022年才首次发现成人起病的温和型肌病。这种疾病的神秘面纱亟待揭开——为何相同基因缺陷呈现截然不同的临床结局？肌肉糖原耗竭如何引发分子级联反应？

西班牙研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism》发表的研究中，对一名56岁进行性肢带型肌无力患者展开多维度解析。该患者携带GYS1基因c.678+1G>A剪接位点突变，表现为独特成人型肌病而无心脏受累。研究通过骨骼肌MRI、组织活检结合转录组测序，发现该突变导致50%转录本中外显子4跳跃，其余保留内含子4，最终使GS蛋白水平暴跌。更引人注目的是，团队首次绘制出GYS1缺陷的分子图谱：糖原匮乏触发PHKA1/PHKB/PHKG1/AGL等糖原降解酶代偿性下调，PFKM/PKM1/pPDHE等糖酵解关键分子同步减少，而STBD1（糖原结合蛋白）完全消失，迫使细胞转向氧化代谢求生。

关键技术方法包括：对患者股外侧肌进行组织病理学染色（PAS/NADH/SDH等）、全外显子测序验证GYS1变异、肌肉RNA测序分析剪接异常、Western blot检测GS及相关酶表达、分光光度法定量肌肉糖原含量。

【临床发现】患者自幼运动障碍，成年后进展为肢带肌无力伴轴肌受累，肌电图提示肌源性损害，MRI显示特征性肌肉脂肪浸润模式，符合迟发型肌病特征。
【分子机制】转录组证实c.678+1G>A引发异常剪接，导致功能性GS蛋白缺失。糖原定量仅为正常值1%，伴随糖原代谢网络全面崩溃：降解酶PHKA1/PHKB/PHKG1/AGL表达降低60%-80%，糖酵解限速酶PFKM/PKM1活性下降，磷酸化PDHE（pPDHE）减少提示丙酮酸脱氢酶复合体抑制。
【代谢重塑】GS缺失直接导致STBD1消失，线粒体SDH（琥珀酸脱氢酶）活性增强，反映能量供应从糖酵解转向三羧酸循环的适应性转变。

这项研究突破性地拓展了GSD 0b的临床谱系，确立成人型肌病为新亚型。分子层面首次阐明GS缺陷引发"糖原代谢网络塌陷"的连锁反应：GS作为枢纽蛋白，其缺失不仅直接导致糖原匮乏，更通过负反馈调节使降解-糖酵解轴全线抑制，最终迫使细胞重构能量代谢途径。该发现为理解GYS1相关疾病的异质性提供分子基础，其揭示的MRI特征模式与代谢标志物（如STBD1/pPDHE）有望成为诊断生物标记物。未来针对氧化代谢通路的干预策略或为GSD 0b治疗开辟新方向。