鞘脂从头合成在戈谢病巨噬细胞模型中的上调机制及其代谢补偿意义

研究人员针对戈谢病(GD)中因葡萄糖神经酰胺(GlcCer)降解受阻导致的神经酰胺(Cer)代谢失衡问题，通过稳定同位素13 C16 -棕榈酸标记和LC-ESI-MS/MS技术，在CBE诱导的GD巨噬细胞模型中发现鞘脂从头合成通路显著上调。该研究首次证实细胞通过增加Cer的de novo 合成补偿溶酶体GlcCer降解缺陷，为理解GD病理机制及代谢调控提供新视角。

　　

戈谢病(GD)作为一种溶酶体贮积症，因GBA1
基因突变导致β-葡萄糖脑苷脂酶(GCase)活性丧失，使得葡萄糖神经酰胺(GlcCer)及其衍生物在溶酶体中异常累积。尽管理论上GlcCer降解受阻会导致神经酰胺(Cer)减少，但临床观察发现不同组织Cer水平存在矛盾变化，暗示存在未知的代谢补偿机制。这一谜团促使研究人员深入探索GD中鞘脂代谢网络的动态重塑。

澳大利亚研究团队在《Molecular Genetics and Metabolism》发表的研究中，采用conduritol B环氧化物(CBE)诱导的THP-1巨噬细胞GD模型，结合¹³
C₁₆
-棕榈酸稳定同位素标记和液相色谱-电喷雾串联质谱(LC-ESI-MS/MS)技术，系统解析了鞘脂代谢通路的改变。研究通过区分酰基链标记(acyl-)、骨架标记(base-)及双标记(dual-labelled)鞘脂异构体，并辅以非经典d17:0鞘氨醇标记验证，揭示了GD细胞的特异性代谢适应机制。

主要技术方法
研究通过10天CBE处理构建GD巨噬细胞模型，采用连续标记(6-60小时)和脉冲追踪(2小时标记+24小时追踪)两种¹³
C₁₆
-棕榈酸标记策略，定量分析包括Cer、单己糖神经酰胺(MHC)、二己糖神经酰胺(DHC)等在内的鞘脂代谢物。通过特异性MRM离子对区分¹³
C₁₆
标记位点，并采用d17:0鞘氨醇标记独立验证de novo
合成活性。

研究结果

3.1 MHC、DHC、SM和G_M3
神经节苷脂在CBE-GD巨噬细胞中升高
GD模型显示MHC和葡萄糖鞘氨醇(GluSph)累积特征，其中双标记MHC在12小时即显著增加，提示de novo
合成增强。次级鞘脂如DHC和G_M3
也呈现类似变化模式。

3.2 ¹³
C₁₆
-棕榈酸标记显示CBE-GD巨噬细胞中Cer通量改变
GD细胞中总标记Cer比对照高50%，其中双标记Cer比例增加10%(p<0.01)。连续标记实验显示基础标记和双标记Cer持续升高，而酰基标记Cer减少，表明代谢流向de novo
合成倾斜。

3.3 C16:0 Cer的de novo
合成增加而C24:0 Cer无变化
脉冲追踪实验显示GD细胞中C16:0基础/双标记Cer在1小时即显著升高，而C24:0仅双标记型增加。d17:0鞘氨醇标记进一步证实C16:0 Cer特异性升高，且d17:1鞘氨醇未检出，排除了补救途径的干扰。

结论与意义
该研究首次在分子水平证实GD巨噬细胞通过上调鞘脂de novo
合成通路（尤其是CerS5/6介导的C16:0 Cer生成）来补偿溶酶体GlcCer降解缺陷。这种代谢重编程不仅解释了不同组织中Cer水平的异质性变化，还为开发靶向鞘脂合成通路的GD治疗策略提供了理论依据。研究建立的¹³
C₁₆
-棕榈酸标记技术为解析复杂鞘脂代谢网络提供了新方法学范式。