Ces1d介导的脂质信号调控巨噬细胞功能在免疫代谢中的关键作用

本研究针对肥胖相关代谢疾病中巨噬细胞炎症激活的分子机制，聚焦非经典脂肪酶Ces1d在营养应激下对巨噬细胞极化的调控作用。研究人员通过构建髓系特异性Ces1d敲除（LysM-Cre-Ces1dfloxed/floxed ）小鼠模型，结合体外BMDMs实验，发现Ces1d缺失导致脂滴增大、DAG/TAG积累，进而促进M1样促炎表型并激活CD3+ CD8+ T细胞，最终加剧肥胖小鼠的代谢紊乱。该研究揭示了脂质水解酶在免疫代谢调控中的新机制，为靶向干预肥胖相关炎症提供了理论依据。

　　

肥胖已成为全球性健康危机，其伴随的慢性低度炎症是诱发2型糖尿病、心血管疾病等代谢综合征的关键因素。在肥胖发展过程中，巨噬细胞在代谢活跃组织中的异常积聚和极化失衡，构成了"代谢性炎症"的核心环节。然而，驱动巨噬细胞炎症激活的脂质信号机制仍不明确。既往研究多聚焦经典脂酶如ATGL的作用，但对非经典脂肪酶Carboxylesterase 1d（Ces1d）在免疫代谢中的功能知之甚少。这种主要在肝脏表达的酶，近年被发现也存在于脂肪组织和巨噬细胞中，但其在肥胖相关免疫代谢调控中的作用机制亟待阐明。

为解答这一科学问题，来自美国德克萨斯大学健康科学中心的研究团队在《Molecular Metabolism》发表重要成果。研究人员构建了髓系特异性Ces1d敲除小鼠（LysM-Cre-Ces1d^{floxed/floxed}
），通过高脂饮食（HFD）诱导肥胖模型，结合骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）体外实验，系统探究了Ces1d缺失对巨噬细胞脂质代谢和免疫功能的影响。研究采用的主要技术包括：流式细胞术分析脂肪组织基质血管组分（SVF）中巨噬细胞和T细胞亚群；免疫荧光染色检测M1（CD11c）和M2（CD206）标志物；脂质组学分析DAG/TAG含量；以及葡萄糖/胰岛素耐受试验评估全身代谢状态。

3.1 Ces1d表达谱特征
研究发现Ces1d表达随单核细胞向巨噬细胞分化而动态变化，在人类THP-1细胞和小鼠BMDMs中均观察到LPS刺激后表达下调。有趣的是，油酸（OA）和棕榈酸（PA）处理可诱导Ces1d蛋白水平升高，且OA促进其与脂滴共定位，提示不同脂肪酸通过差异机制调控Ces1d的亚细胞分布。

3.2 脂代谢异常机制
髓系特异性敲除小鼠的BMDMs显示脂滴增大和TAG/胆固醇积累，伴随DGAT2和磷酸化ACC上调，但经典脂酶ATGL/HSL无显著变化。这表明Ces1d通过非经典途径调控巨噬细胞脂质稳态，其缺失导致脂滴组装异常。

3.3 促炎表型转化
Ces1d缺失显著增强BMDMs迁移能力，在OA和LPS刺激下尤为明显。免疫荧光显示KO细胞CD11c⁺
M1标志物增加而CD206⁺
M2标志物减少，证实Ces1d缺失促进促炎极化。

3.4 DAG信号枢纽作用
KO巨噬细胞中DAG水平显著升高，伴随TNF-α和IL-1β表达上调。将KO细胞条件培养基作用于Raw264.7细胞可诱导M1表型，证实DAG作为关键信号分子介导炎症反应。

3.5 免疫细胞互作网络
流式分析显示HFD喂养的KO小鼠脂肪组织中M1样巨噬细胞比例增加，CD3⁺
CD8⁺
T细胞显著富集。体外共培养实验证实KO巨噬细胞促进CD8⁺
T细胞活化，揭示免疫细胞间的正向调控环路。

3.6-3.7 系统代谢表型
尽管体重无差异，KO小鼠表现出糖耐量受损、肝脏脂质沉积加重，以及脂肪组织纤维化程度增加。Western blot显示脂肪组织而非肝脏中TNF-α、IL-6和磷酸化NF-κB显著升高，提示组织特异性炎症反应。

这项研究首次阐明Ces1d通过调控DAG/TAG代谢维持巨噬细胞抗炎状态的重要机制。其科学价值体现在三方面：首先，发现Ces1d是连接脂质代谢与免疫调节的关键分子，拓展了对非经典脂酶功能的认识；其次，揭示DAG积累驱动"代谢-炎症"恶性循环的新机制，为肥胖相关代谢紊乱提供干预靶点；最后，证实髓系细胞Ces1d缺失可通过激活CD8⁺
T细胞加剧全身胰岛素抵抗，为理解免疫细胞互作在代谢疾病中的作用提供新视角。值得注意的是，Ces1d在人类巨噬细胞（CES1）中同样存在，且与小鼠模型表型高度一致，这增强了研究发现的临床转化潜力。未来研究可进一步探索靶向调控CES1d活性改善代谢性炎症的治疗策略。