肝星状细胞特异性Kcnma1缺失通过上调双调蛋白分泌缓解代谢功能障碍相关脂肪肝病进展

针对代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)缺乏有效治疗手段的现状，上海交通大学团队聚焦KCNMA1钾离子通道在肝星状细胞(HSCs)中的调控作用。研究发现HSCs特异性敲除Kcnma1可通过分泌双调蛋白(AREG)激活EGFR信号通路，显著改善高脂饮食诱导的肝脏脂质沉积和胰岛素抵抗，为MASLD治疗提供了新靶点。

　　

代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)已成为全球最常见的慢性肝病，影响着约30%的世界人口。这种以肝脏脂肪过度堆积为特征的疾病，与肥胖、2型糖尿病等代谢紊乱密切相关，但目前仅有一种药物获得临床批准。更令人担忧的是，科学家们对驱动疾病进展的细胞和分子机制认识仍然有限。在这一背景下，上海交通大学的研究团队将目光投向了肝星状细胞(HSCs)中一个鲜为人知的钾离子通道——KCNMA1。

肝星状细胞虽然只占肝脏细胞总数的8%，却被认为是具有高度可塑性的细胞类型，能够调控广泛的生理和病理反应。传统上，HSCs因其在肝纤维化中的作用而被广泛研究，但它们在脂肪肝发生发展中的角色却鲜有报道。与此同时，KCNMA1作为大电导钙和电压激活钾通道，在神经系统和肌肉组织中功能明确，但在非兴奋性细胞中的功能仍属未知。研究人员敏锐地注意到，全基因组关联分析曾提示KCNMA1与肥胖相关，这为探索其在代谢疾病中的作用提供了线索。

为了揭示KCNMA1在MASLD中的潜在作用，研究团队构建了多种基因工程小鼠模型，包括全身性Kcnma1敲除小鼠、肝细胞特异性敲除小鼠和HSCs特异性敲除小鼠。通过12周高脂饮食(HFD)喂养建立MASLD模型后，研究人员采用葡萄糖耐量试验(IPGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)评估代谢功能，通过组织学染色和生化检测分析肝脏病理变化。体外实验则建立了HSCs条件培养基(CM)处理肝细胞的二维培养模型和HSCs-肝细胞三维(3D)球体共培养系统，结合细胞因子抗体阵列和蛋白质组学分析探索分子机制。

研究首先发现全身性Kcnma1敲除显著改善了高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性、体重增加和胰岛素敏感性。令人惊讶的是，肝细胞特异性敲除Kcnma1并未产生类似保护作用，而单细胞测序分析显示KCNMA1主要在HSCs中表达。这一线索引导研究人员构建了HSCs特异性Kcnma1敲除小鼠，证实其能特异性缓解肝脏脂肪堆积和代谢紊乱，且不影响正常饮食小鼠的生理状态。

在机制探索中，研究人员通过创新的体外共培养系统发现，Kcnma1敲除的HSCs分泌的双调蛋白(AREG)是关键效应分子。蛋白质组学分析提示ERK信号通路和钙离子结合功能显著改变。进一步的拯救实验证实，重组AREG蛋白治疗可显著改善小鼠MASLD表型，而敲除肝细胞表皮生长因子受体(EGFR)则阻断了AREG的保护作用。临床样本分析显示，MASLD患者肝脏中AREG表达明显降低，验证了该通路的临床相关性。

这项发表在《Molecular Metabolism》的研究首次揭示了HSCs中KCNMA1-AREG信号轴在MASLD中的关键调控作用。研究不仅阐明了非实质肝细胞通过旁分泌调控肝细胞脂质代谢的新机制，更重要的是提出了靶向KCNMA1或AREG替代治疗MASLD的创新策略。特别是发现重组AREG蛋白干预的有效性，为开发新型治疗药物提供了直接依据。该研究突破了传统上聚焦肝细胞自主性功能障碍的研究范式，强调了肝脏微环境中细胞间对话的重要性，为理解MASLD发病机制提供了全新视角。

从转化医学角度看，这项研究的发现具有多重意义：首先，KCNMA1作为可药物靶点的离子通道，其抑制剂开发具有较高可行性；其次，AREG作为已知的生长因子，其临床应用安全性已有一定基础；再者，研究建立的HSCs特异性基因操作模型和3D共培养系统，为后续肝脏代谢研究提供了重要技术平台。值得注意的是，虽然研究明确了AREG/EGFR信号轴的核心地位，但KCNMA1调控AREG表达的具体分子机制仍有待阐明，这将是未来研究的重要方向。