去分化脂肪细胞中代谢活跃亚群的丰度与体重指数呈负相关：能量消耗调控的新机制

为解决肥胖等代谢疾病中脂肪组织功能失调的细胞机制问题，研究人员通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和批量RNA测序技术，在人类去分化脂肪细胞(DFAT)中发现了一个高代谢活性的CD36+ /CD146+ 亚群(C7)。该亚群具有肌肉样基因特征，氧耗率(OCR)显著升高，其丰度与供体BMI呈负相关，为肥胖治疗提供了新的细胞靶点。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，脂肪组织功能障碍已成为代谢性疾病研究的核心焦点。传统观点认为，脂肪组织仅仅是能量储存器官，但近年研究发现其具有惊人的可塑性和异质性。特别是在单细胞分辨率技术的推动下，科学家们逐渐认识到脂肪组织中存在多种功能各异的细胞亚群，这些亚群在能量平衡调控中扮演着不同角色。然而，关于脂肪前体细胞的代谢异质性及其与肥胖的关系仍存在诸多未解之谜，特别是那些具有高能量消耗潜能的细胞亚群的特征和调控机制亟待阐明。

在这项发表于《Molecular Metabolism》的研究中，来自国外的研究团队采用创新性的单细胞和批量RNA测序技术，结合功能实验，对人类去分化脂肪细胞(DFAT)进行了系统研究。他们发现了一个独特的代谢活跃亚群，这一发现不仅拓展了我们对脂肪组织细胞组成的认知，更为肥胖治疗提供了新的干预靶点。

研究人员主要运用了以下关键技术：单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析DFAT细胞异质性；荧光激活细胞分选(FACS)分离CD36⁺
/CD146⁺
亚群；Seahorse细胞能量代谢分析仪测定氧耗率(OCR)；3D球体培养模拟体内微环境；以及整合分析来自17个队列的>40万个人类脂肪组织单细胞数据。研究样本来源于人类皮下脂肪组织，并建立了包含1759名捐赠者的莱比锡肥胖生物银行(LOBB)队列进行临床相关性分析。

【分析DFAT细胞的干性、成脂和褐变潜能】
通过单细胞RNA测序，研究人员将DFAT细胞分为12个亚群，其中大多数被注释为脂肪干细胞和祖细胞(ASPCs)。引人注目的是，cluster 7(C7)表现出独特的平滑肌细胞基因特征，同时高表达CD36和CD146(MCAM)表面标记物。这一亚群虽然保持成脂分化能力，却显示出与其他前体细胞截然不同的基因表达谱。

【鉴定和表征代谢活性增加的亚群】
C7亚群最显著的特征是其能量代谢相关基因的上调，包括脂肪酸转运蛋白CD36、脂肪酸结合蛋白FABP4，以及AMPK亚基PRKAA2等。功能实验证实，通过FACS分选的CD36⁺
/CD146⁺
细胞(C7*)在基础和最大线粒体呼吸能力方面均表现出更高的氧耗率，这一特征在分化前后持续存在。

【批量RNA测序揭示分化后C7球体的能量代谢通路】
3D培养的C7细胞在分化后显示出与线粒体功能、氧化磷酸化和三羧酸循环相关通路的显著上调。值得注意的是，AZGP1和MRAP等已知与能量消耗正相关的基因在该亚群中特异性高表达，为解释其高代谢表型提供了分子基础。

【验证C7细胞在天然人类白色脂肪组织中的存在】
通过整合分析来自17个队列的单细胞数据，研究人员在天然脂肪组织中鉴定出了C7样细胞，这些细胞约占成纤维细胞和内皮细胞的0.8%-5%。有趣的是，这些细胞的转录特征在脂肪生成过程中逐渐减弱，暗示其可能代表一种独特的祖细胞状态。

【C7细胞的丰度和基因特征与人类代谢性状相关】
最具临床意义的是，在11名BMI介于18-37 kg/m²
的女性供体中，C7细胞比例与BMI呈显著负相关。在1759人的LOBB队列中，C7特征基因(TMEM132C、AZGP1等)的表达与体重、BMI、糖化血红蛋白(HbA1c)等代谢参数呈显著负相关，进一步强化了这一亚群在能量平衡调控中的潜在作用。

这项研究的重要意义在于首次在单细胞水平系统表征了DFAT细胞，并鉴定出一个具有高能量消耗能力的独特亚群。该亚群不仅具有肌肉样基因特征，其丰度还与肥胖程度呈负相关，为理解脂肪组织异质性与代谢健康的关系提供了新视角。从转化医学角度看，促进这一亚群的扩增或激活可能成为肥胖治疗的新策略。特别是研究中发现的AZGP1、MRAP等关键调控因子，为开发特异性靶向高代谢脂肪细胞的干预手段提供了分子基础。这项研究将基础发现与临床相关性完美结合，为代谢性疾病领域带来了重要的概念突破和治疗启示。