肠道菌群介导SREBP-1c驱动的零脂高蔗糖饮食诱导肝脏脂肪生成与脂肪变性的机制研究

本研究针对高蔗糖无脂饮食(ZFD)如何通过肠道菌群-SREBP-1c通路诱发肝脏脂肪变性这一关键科学问题，通过对比常规饲养(CONVR)与无菌(GF)小鼠模型，结合转录组学与代谢组学分析，首次揭示肠道菌群通过调节SREBP-1c转录因子激活脂肪酸合成酶(FASN)表达，驱动肝脏脂肪生成的分子机制，为代谢相关脂肪肝病(MAFLD)的防治提供新靶点。

　　

随着全球肥胖率攀升，代谢相关脂肪肝病(MAFLD)已成为最常见的慢性肝病，其发病机制与高糖高脂饮食密切相关。有趣的是，即使完全去除膳食脂肪，单纯高蔗糖饮食仍能诱发肝脏脂肪堆积，这背后的生物学机制长期未明。更令人困惑的是，肠道微生物在这过程中扮演着"帮凶"还是"旁观者"的角色？来自瑞典哥德堡大学的研究团队在《Molecular Metabolism》发表的重要研究，通过精巧设计的无菌动物实验和多组学分析，首次绘制出"蔗糖-菌群-宿主"代谢对话的分子路线图。

研究采用常规饲养(CONVR)与无菌(GF)C57BL/6小鼠模型，分别饲喂零脂肪高蔗糖饮食(ZFD)或普通饲料3周。通过肝脏组织学染色(Oil Red O)、质谱法检测甘油三酯、qRT-PCR和RNA-seq分析基因表达、ELISA定量丙二酰辅酶A、反义寡核苷酸(ASO)敲低SREBP-1c，以及16S rRNA测序和代谢组学等技术，系统解析了饮食-菌群互作机制。

3.1 ZFD饮食在肠道菌群存在时诱导肝脏脂肪变性和脂肪新生
研究发现CONVR小鼠摄入ZFD后出现典型肝脏脂肪堆积，伴随脂肪酸合成酶(FASN)表达上调和丙二酰辅酶A水平升高。值得注意的是，无菌小鼠虽也出现单不饱和脂肪酸(MUFA)比例增加，但脂肪变性程度显著减轻，证实菌群是蔗糖驱动脂肪生成的"必要催化剂"。

3.2 饮食与菌群互作调控肝脏脂质代谢
转录组分析揭示ZFD与菌群共同激活脂质代谢通路，尤其显著上调SREBP-1c靶基因。有趣的是，糖转运蛋白GLUT2(Slc2a2)仅在CONVR小鼠中高表达，暗示菌群可能通过增强肝细胞糖摄取促进脂质合成。

3.3 门静脉代谢组特征揭示菌群-宿主对话
代谢组学发现ZFD喂养的CONVR小鼠门静脉血中嘌呤代谢产物(次黄嘌呤、黄嘌呤等)异常升高，这些分子可能作为菌群衍生的代谢信号分子激活肝脏脂质合成通路。

3.5 SREBP-1c介导ZFD诱导的肝脏脂肪生成
通过ASO技术特异性敲低SREBP-1c表达后，小鼠肝脏脂肪沉积减少70%，FASN表达显著下调，直接证实该转录因子在菌群依赖的脂肪生成中的核心作用。

这项研究突破性地证明，即使完全缺乏膳食脂肪，高蔗糖饮食仍可通过肠道菌群-SREBP-1c轴诱发脂肪肝。机制上，菌群不仅调节宿主嘌呤代谢，更通过激活SREBP-1c转录程序，促使肝脏将过量糖分转化为脂肪。该发现为MAFLD的精准防治提供新思路：针对特定菌群代谢产物或SREBP-1c信号通路的干预策略，可能成为预防饮食诱导脂肪肝的新靶点。研究还提示临床营养干预需同时考虑膳食成分与个体菌群特征的相互作用，为个性化营养治疗奠定理论基础。