m6 A去甲基化酶FTO调控Th1细胞分化及抗感染免疫的机制研究

本研究针对CD4+ T细胞免疫应答的表观遗传调控机制不明的问题，通过构建T细胞特异性敲除FTO的小鼠模型，揭示了该m6 A去甲基化酶通过调控Th1细胞分化关键因子T-bet和IFN-γ的表达，影响宿主抗细菌感染免疫应答。该发现为RNA表观修饰介导的T细胞免疫调控提供了新靶点，对感染性疾病治疗策略开发具有重要启示意义。

　　

在适应性免疫系统中，CD4⁺
T细胞如同指挥家般协调着对抗病原体的复杂乐章。当遭遇细菌或病毒入侵时，这些细胞会分化为不同类型的辅助T细胞（Th），其中Th1细胞专门负责对抗细胞内病原体。虽然已知转录因子T-bet和细胞因子IFN-γ是Th1细胞分化的核心调控元件，但科学家们逐渐意识到，在DNA和组蛋白修饰之外，RNA表观修饰可能也在免疫调控中扮演关键角色。N6-甲基腺苷（m⁶
A）作为真核生物mRNA上最丰富的化学修饰，其动态平衡由甲基转移酶（如METTL3复合体）和去甲基酶（如FTO、ALKBH5）共同维持。已有研究表明m⁶
A修饰影响T细胞稳态，但FTO这一重要去甲基酶在CD4⁺
T细胞分化中的具体作用仍如迷雾笼罩。

为揭开这一谜团，西安交通大学的研究团队在《Molecular Immunology》发表重要成果。他们通过构建T细胞特异性FTO敲除小鼠模型，结合卵清蛋白（OVA）特异性OT-2转基因系统，首次阐明FTO通过调控m⁶
A修饰水平影响Th1细胞分化。研究发现FTO缺失会导致Th1细胞关键效应分子IFN-γ和转录因子T-bet表达显著降低，进而削弱机体清除细菌感染的能力。这一发现不仅拓展了RNA表观遗传学在免疫学领域的研究疆界，更为感染性疾病和T细胞相关疾病的治疗提供了新的分子靶点。

研究采用的关键技术包括：T细胞特异性条件性基因敲除小鼠模型构建、流式细胞术分析免疫细胞亚群、RNA-seq转录组测序分析、定量PCR检测基因表达、ELISA检测细胞因子分泌水平，以及李斯特菌感染模型评估体内免疫功能。

【FTO是急性免疫应答中效应CD4⁺
T细胞群维持的关键】
通过比较野生型（WT）和FTO敲除（KO）小鼠在抗原刺激后的免疫反应，研究发现KO组CD4⁺
T细胞增殖能力显著减弱，CD44⁺
效应细胞比例下降。过继转移实验证实，FTO缺陷的CD4⁺
T细胞在受体小鼠中扩增能力受损，提示FTO对效应T细胞群的维持不可或缺。

【FTO缺失损害Th1细胞分化】
在Th1极化条件下，KO组CD4⁺
T细胞的IFN-γ⁺
细胞比例较WT组降低约50%。分子水平检测显示，T-bet（由Tbx21编码）表达量显著下降，且IFN-γ分泌减少。这种缺陷在体内李斯特菌感染模型中得到验证，KO小鼠表现出更高的细菌负荷和更差的生存率。

【讨论与结论】
该研究首次建立FTO-m⁶
A-T-bet/IFN-γ轴在Th1细胞分化中的调控关系。从机制层面，FTO可能通过去除特定mRNA的m⁶
A修饰，影响T-bet和IFN-γ相关转录本的稳定性或翻译效率。这一发现为理解RNA表观修饰如何精细调控免疫应答提供了新视角，其科学价值体现在三方面：
1）完善了Th1细胞分化的表观遗传调控网络，将RNA修饰纳入免疫应答的核心调控要素；
2）揭示了FTO在感染免疫中的保护作用，为抗感染治疗提供潜在靶点；
3）拓展了FTO的生物学功能认知，从代谢疾病相关基因到免疫调节关键分子的角色转变。

研究团队特别指出，FTO调控的m⁶
A修饰可能通过影响IL-12/STAT4信号通路关键分子的表达来间接调控Th1分化，这一假设有待后续研究验证。该成果也为探索FTO在自身免疫病、肿瘤免疫等领域的应用价值奠定了基础。