综述：欧洲苯丙酮尿症诊断与治疗指南：首次修订版

《Molecular Genetics and Metabolism》：European guidelines on diagnosis and treatment of phenylketonuria: First revision

这篇综述系统更新了欧洲苯丙酮尿症(PKU)诊疗指南，新增20项关键议题，涵盖新生儿筛查、靶向血苯丙氨酸(Phe)控制、BH4/pegvaliase药物疗法及特殊人群管理，强调多学科协作和个体化治疗策略，为改善PKU患者终身预后提供循证依据。

　　

欧洲PKU诊疗指南的重大革新

诊断标准的突破性进展
最新修订的欧洲指南将DNAJC12缺陷纳入鉴别诊断体系，这种新型遗传病与PKU临床表现相似但需不同治疗策略。通过基因检测可明确区分PAH缺乏症与DNAJC12缺陷，前者需苯丙氨酸(Phe)限制饮食，后者则可能仅需四氢生物蝶呤(BH4)治疗。新生儿筛查(NBS)仍被强调为黄金标准，建议全欧普及，对移民儿童实施追溯性筛查以杜绝漏诊。

治疗目标的精细化调控
指南首次建立年龄分层化管理：

• 婴幼儿期(0-12岁)：严格维持血Phe 120-360 μmol/L
• 青少年(12-18岁)：放宽至600 μmol/L
• 成人期：建议600 μmol/L上限但允许个体化调整
  值得注意的是，孕期控制标准回归婴幼儿水平(120-360 μmol/L)，孕前达标需在受孕前完成，紧急妊娠需在7日内实现代谢控制。

革命性治疗手段

1. BH4疗法：约30%患者可通过BH4（沙丙蝶呤）获得代谢改善，用药前需进行48小时负荷试验（新生儿缩至24小时），阳性标准为血Phe下降≥30%。长期响应定义为自然蛋白耐受量翻倍或75%血Phe达标。
2. 酶替代疗法：Pegvaliase（聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶）获准用于≥16岁患者，通过转化Phe为无害代谢物，可使51.2%患者血Phe≤120 μmol/L。但需警惕治疗初期60%患者出现关节痛、47%发生注射部位反应等免疫相关副作用。

营养管理新认知

• 蛋白替代品升级：推荐含酪氨酸(Tyr)的无/低Phe蛋白粉，每日分3-4次服用。新型缓释配方及GMP（糖巨肽）产品改善适口性，但需注意GMP含36mg Phe/20g蛋白当量。
• 蔬果解放：Phe≤75mg/100g的果蔬可免计量食用，但马铃薯除外。
• 营养监控：年度检测维生素B₁₂
  、铁蛋白、维生素D，警惕骨密度下降风险。

特殊人群管理要点

1. 孕产妇PKU：

• 孕前启动控制，全程维持血Phe<360 μmol/L
• 补充DHA≥200mg/日，叶酸400μg/日（肥胖者需5mg/日）
• 哺乳期蛋白需求增加20g/日，50%患者可停用蛋白替代品

1. 迟发型PKU：

• 儿童患者必须治疗，成人患者建议6个月试验性治疗
• 未治疗成人可能出现痴呆、帕金森样症状，但部分智力正常者仍存在精神症状

未来研究方向
指南指出三大前沿领域：

1. 基因治疗与mRNA疗法的临床转化
2. 肠道菌群-脑轴在PKU中的作用机制
3. 新型肾小管Phe重吸收抑制剂开发

这份凝聚21位专家共识的指南，通过87项具体建议（含20项新增条款），为PKU诊疗树立了新的欧洲标准，其特色在于：

• 采用GRADE系统对证据分级（A-D）
• 标注每条建议的专家同意率（如推荐13获75%完全同意）
• 保留2017版未修改条款的延续性
• 通过ESPUK患者组织监督确保临床实用性

随着sepiapterin等新药进入Ⅱ期临床，PKU治疗正迎来前所未有的变革时代。