虫草素通过Smad7依赖性途径改善高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖、炎症及细胞外基质沉积

推荐：本研究针对糖尿病肾病(DN)中肾小球系膜细胞(GMCs)异常增殖及细胞外基质(ECM)沉积的核心病理机制，揭示了虫草素(Cor)通过上调Smad7表达抑制TGF-β/Smad通路及NOX4介导的NLRP3炎症小体激活，显著改善高糖诱导的肾脏损伤。该发现为DN治疗提供了新型天然药物靶点。

　　

糖尿病肾病作为糖尿病最严重的微血管并发症，正成为全球终末期肾衰竭的主要诱因。随着糖尿病患者数量激增，预计2030年全球患者将达6.43亿，其中约24.3%会发展为糖尿病肾病。这种疾病的核心病理特征包括肾小球系膜细胞异常增殖、细胞外基质过度沉积和肾小球硬化，但目前缺乏安全有效的治疗药物。传统中药冬虫夏草的主要活性成分虫草素因其抗氧化、抗炎特性备受关注，但其在糖尿病肾病中的分子机制尚未阐明。

中国的研究团队通过高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型和SV40-MES13细胞系，系统研究了虫草素的肾脏保护作用。研究发现虫草素能显著降低血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平，改善肾小球基底膜增厚和系膜基质扩张等病理改变。在细胞层面，虫草素有效抑制了高糖诱导的系膜细胞增殖和纤维化。

研究采用的主要技术包括：建立HFD/STZ诱导的糖尿病小鼠模型进行肾功能和病理学评估；使用SV40-MES13细胞系进行细胞增殖和纤维化分析；通过shRNA转染技术敲低Smad7基因验证其关键作用；采用Western blot和qPCR检测TGF-β/Smad通路及下游NOX4/NLRP3炎症小体相关蛋白表达。

Chemicals and reagents
研究使用纯度≥98%的虫草素(C₁₀
H₁₃
N₅
O₃
)，并选用二甲双胍、恩格列净和黄葵胶囊作为阳性对照药物。

Cordycepin improved renal dysfunction in high-fat diet (HFD)/STZ-induced diabetic mice
实验显示10mg/kg虫草素的肾脏保护效果与阳性药物相当，能显著改善糖尿病引起的肾功能障碍。剂量梯度实验证实20mg/kg剂量效果更优，表现为肾小球硬化指数和胶原沉积显著降低。

Discussion
研究揭示虫草素通过独特的上调Smad7机制，双重抑制TGF-β/Smad纤维化通路和NOX4介导的氧化应激-炎症轴。Smad7作为关键调控节点，其表达增加可阻断Smad3磷酸化，进而减少ECM蛋白如胶原和纤连蛋白的产生。同时，虫草素通过抑制NOX4活性降低ROS水平，阻断了NLRP3炎症小体激活的触发因素。

Conclusion
该研究首次阐明虫草素通过Smad7依赖性途径改善糖尿病肾病的分子机制。在10-20mg/kg剂量范围内，虫草素能有效缓解肾功能障碍和肾脏纤维化，其效果与临床常用药物相当。这一发现不仅为糖尿病肾病治疗提供了新型天然药物候选，也为开发靶向Smad7的疗法提供了理论依据。

CRediT authorship contribution statement
研究团队由Lu Zhengxin、Li Shanshan等多学科专家组成，获得国家自然科学基金(82104353)等多项资助。

Declaration of Competing Interest
作者声明无利益冲突。

这项发表于《Molecular Immunology》的研究具有重要临床转化价值，为开发基于天然产物的糖尿病肾病治疗策略提供了实验依据，同时也为理解Smad7在肾脏保护中的核心作用提供了新视角。